Aldehyddehydrogenáza je enzym zodpovědný za odbourávání acetaldehydu, toxického meziproduktu1 vznikajícího přímo při metabolismu alkoholu. Aldehyddehydrogenáza je mimořádně účinná při udržování velmi nízké hladiny acetaldehydu, a to i bezprostředně po konzumaci alkoholu, kdy se acetaldehyd v játrech rychle tvoří.

Existuje více enzymů aldehyddehydrogenázy a jejich struktura je určena různými geny; tento komentář však zkoumá pouze enzym (označovaný jako ALDH2), který je importován do mitochondrie, struktury buňky produkující energii. Zásadní článek Harady a jeho kolegů, který je vlastně podrobným dopisem redakci časopisu Lancet, se poprvé týkal objevu vlivu genetické varianty tohoto enzymu, která se velmi hojně vyskytuje u orientálních populací (východních Asiatů).

ALDH2 je klíčový v metabolismu acetaldehydu vznikajícího po konzumaci alkoholu. V roce 1948 představili Hald a Jacobsen disulfiram (Antabuse®), inhibitor aldehyddehydrogenázy, pro klinickou léčbu alkoholiků. U osob léčených disulfiramem, které konzumují alkohol, se hromadí relativně vysoké hladiny acetaldehydu. Tyto vysoké hladiny acetaldehydu vedou k averzivní reakci známé jako flush reakce. Kromě zrudnutí v obličeji může reakce na zrudnutí zahrnovat také zvýšenou srdeční frekvenci (tj. tachykardii), bolest hlavy, bušení srdce, dušnost (tj. dyspnoe), hyperventilaci, nízký krevní tlak (tj. hypotenzi), závratě, nevolnost a zvracení. Bylo zjištěno, že některé další léky, které rovněž inhibují aldehyddehydrogenázu, např. metronidazol, způsobují v souvislosti s požitím alkoholu zrudnutí. Tato reakce zčervenání se u některých lidí vyskytuje i přirozeně. Blokáda aldehyddehydrogenázy se však skutečně používala k léčbě alkoholismu dlouho předtím, než byl objeven mechanismus, který způsobuje přirozeně se vyskytující zčervenání vyvolané alkoholem.

Harada a jeho kolegové přímo spojili blokádu přirozeně se vyskytující aldehyddehydrogenázy se zvýšenou hladinou acetaldehydu a zčervenáním. Wolff (1972) a další (Zeiner et al. 1979) pozorovali, že nemedikovaní Japonci a lidé ze sousedních oblastí Asie často vykazovali stejnou reakci na zčervenání po požití relativně malého množství alkoholu. V roce 1981 Harada a kolegové Agarwal a Goedde prokázali, že někteří lidé mají přirozený nedostatek enzymu aldehyddehydrogenázy (Agarwal et al. 1981). Pomocí techniky (tj. elektroforézy bílkovin), která odděluje enzym v elektrickém poli, a následného barvení enzymu zjistili, že acetaldehyddehydrogenáza má u lidí, u nichž je aktivita aldehyddehydrogenázy nedostatečná, odlišnou strukturu. O rok později tito vědci publikovali svůj zásadní dopis redaktorovi časopisu Lancet, který se týkal zjištění, jež uzavřelo souvislost mezi nedostatkem enzymu aldehyddehydrogenázy a alkoholem vyvolaným zčervenáním. Jasně se ukázalo, že lidé s deficientní aldehyddehydrogenázou jsou ti, kteří mají po konzumaci alkoholu vysoké hladiny acetaldehydu.

Kaskáda výzkumů byla spuštěna pozorováním, které Harada a jeho kolegové uvedli v tomto dopise. Přesné prokázání toho, že funkční rozdíl v metabolismu alkoholu u lidí s východoasijským původem lze přičíst strukturálnímu rozdílu v ALDH2, vedlo ke studiu proteinu enzymu a genu, který tento enzym určuje. Dalo by se říci, že pro alkoholismus byla molekulou 80. let aldehyddehydrogenáza. Dva roky po vydání tohoto dopisu Yoshida a jeho kolegové (1984) prokázali, že příčinou inaktivace ALDH2 u východoasijských subjektů je záměna jediné aminokyseliny (tj. záměna lysinu za glutamát v pozici 487 proteinového řetězce). Bylo zjištěno, že tato záměna aminokyseliny je sama o sobě důsledkem záměny jediné báze DNA mezi tisíci bází DNA, které tvoří gen ALDH2. Strukturně se enzym aldehyddehydrogenáza skládá ze čtyř obvykle identických podjednotek (tj. jedná se o tetramer). Bylo zjištěno, že tetramer je inaktivován, pokud má byť jen jedna z jeho čtyř podjednotek glutamátovou záměnu 487. Z tohoto důvodu má neaktivní varianta genu, označená jako ALDH22, dominantní vzorec dědičnosti. Například pokud je verze ALDH2 zděděná po některém z rodičů jedince ALDH22, dochází k téměř úplné ztrátě aktivity enzymu aldehyddehydrogenázy.

Geno-geografické studie odhalily, že nedostatek aldehyddehydrogenázy je nejvyšší u lidí z východní Asie a chybí nebo téměř chybí u bělochů a černochů. Testy založené na DNA ukázaly, že substituce DNA zodpovědná za tento nedostatek je stejná napříč populacemi i v rámci populací, u nichž je tento nedostatek hojný. Epidemiologické studie populací s vysokým výskytem ALDH22 odhalily, že deficit aldehyddehydrogenázy dramaticky snižuje náchylnost k alkoholismu. Deficit ALDH2 přitom interaguje s dalšími faktory, včetně běžné, superaktivní genetické varianty alkoholdehydrogenázy (ADH22), která zvyšuje rychlost produkce acetaldehydu. Jediný rozdíl v nukleotidech DNA, přítomný u stovek milionů lidí, tak zásadně ovlivňuje jejich zkušenosti s alkoholem a náchylnost k alkoholismu.

Značkou dobrých vědeckých paradigmat je jejich sklon utvářet budoucnost tím, že kladou otázky, na které lze odpovědět a které otevírají nové intelektuální obzory. V případě aldehyddehydrogenázy zůstává mnoho nejzajímavějších a z humanistického hlediska nejvýznamnějších otázek nezodpovězeno. Například jaká jsou další rizika kromě splachování pro osoby s deficitem aldehyddehydrogenázy, které konzumují alkohol? Tato otázka se intenzivně zkoumá několika způsoby, včetně porovnávání alkoholiků s jaterním onemocněním a bez něj.

Výzkumníci si teprve začínají klást další důležité otázky. Například proč mají východní Asiaté tak často nedostatek aldehyddehydrogenázy – náhodou nebo z nutnosti (tj. existovala v dávných dobách nějaká biologická výhoda a existuje v současnosti nějaká výhoda z vlastnictví genu ALDH22)? Trpí lidé, kteří se zdržují užívání alkoholu, nějakými negativními důsledky nedostatku aldehyddehydrogenázy?

Velká část současného vzrušení ve výzkumu alkoholu se točí kolem identifikace genetických faktorů, které stejně jako ALDH22 ovlivňují zranitelnost člověka vůči alkoholu, ale které působí na úrovni mozku. Takové faktory mohou vést k tomu, že člověk bude alkohol vyhledávat náruživěji a bude na něj reagovat s větší či menší citlivostí. V současné době probíhají intenzivní rodinné studie, jako je například studie COGA (Collaborative Study on Genetics of Alcoholism) Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismus, jejichž cílem je identifikovat takové faktory. Jakmile budou geny identifikovány, bude nutné provést studie interakce genů a prostředí a genů, aby bylo možné lépe pochopit síly, které se spojují při vzniku náchylnosti k alkoholismu. Epidemiologické studie týkající se ALDH22 ukazují, že tyto genetické faktory působí na náchylnost k alkoholismu spíše pravděpodobnostně než deterministicky. Jinými slovy, lidé s genetickým faktorem zranitelnosti mohou mít vyšší pravděpodobnost, že se stanou alkoholiky, ale nejsou k rozvoji tohoto onemocnění předurčeni.

Jaké faktory ovlivňují, že se někteří jedinci stanou alkoholiky, přestože mají deficit aldehyddehydrogenázy? Studie alkoholiků, kteří jsou nositeli ochranné varianty aldehyddehydrogenázy, mohou odhalit další genetické a negenetické faktory, které vedou k alkoholismu nebo které jsou pro alkoholismus ochranné. Příkladem genových a genově-prostředních vlivů zahrnujících aldehyddehydrogenázu je zjištění, že varianty alkoholdehydrogenázy hrají interagující roli ve zranitelnosti vůči alkoholismu (Thomasson et al. 1991), a objev, že zranitelnost vůči alkoholismu je zvýšená u východních Asiatů, kteří se přistěhovali do Severní Ameriky.