Klinické indikace koncentrátů protrombinového komplexu

PCC byly původně vyvinuty pro léčbu pacientů s hemofilií B; vzhledem k dostupnosti koncentrátů vysoce čistého faktoru IX z plazmy a v poslední době i rekombinantního přípravku s faktorem IX se však jejich indikace postupně přesunuly od této krvácivé poruchy k substituční léčbě vrozeného nebo získaného nedostatku srážecích faktorů závislých na vitaminu K1. PCC jsou skutečně indikovány k léčbě nebo profylaxi krvácení při vrozeném nedostatku některého z koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, pokud nejsou k dispozici purifikované přípravky specifických koagulačních faktorů (v Itálii při nedostatku faktoru II a/nebo faktoru X)9 . Hlavní indikací pro PCC je však ve skutečnosti urgentní zvrat nadměrné antikoagulace warfarinem. Antagonisté vitaminu K působí prostřednictvím inhibice na vitaminu K závislé gama-karboxylace koagulačních faktorů II, VII, IX a X a také endogenních antikoagulačních faktorů proteinů C a S, syntetizovaných v játrech4. Hlavní komplikací perorální antikoagulační léčby kumariny je krvácení. V rozsáhlých epidemiologických studiích u pacientů užívajících perorální antikoagulační léčbu se roční incidence závažných krvácivých komplikací pohybovala od 1,1 % do 1,5 %, přičemž nejčastěji se jednalo o gastrointestinální a intrakraniální lokality (30-60 %, resp. 17-30 %)10,11. Cílem urgentní reverze warfarinu je zvýšení hladiny nebo náhrada na vitaminu K závislých srážecích faktorů12. Pro zvrácení perorální antikoagulační léčby jsou k dispozici čtyři možnosti: vysazení antagonisty vitaminu K, podání perorálního nebo intravenózního vitaminu K, náhrada deficitních faktorů pomocí PCC nebo FFP a, jak bylo nedávno navrženo, obejitím koagulační kaskády rekombinantním aktivovaným faktorem VII (rFVIIa)13,14 . Ačkoli však malé série případů naznačují možnou roli rekombinantního faktoru v dávkách od 10 do 90 μg/kg pro rychlý zvrat účinku warfarinu15 , dosud nebyla provedena žádná prospektivní randomizovaná studie srovnávající účinnost a bezpečnost rFVIIa s FFP nebo PCC pro zvrat akutního krvácení souvisejícího s warfarinem. Ačkoli je obtížné předvídat individuální reakci pacienta, vitamin K lze obecně podávat, pokud pacient aktivně nekrvácí, a to z důvodu delší doby potřebné k reverzi nadměrné antikoagulace3,4 . Panuje obecná shoda, že závažné nebo život ohrožující krvácení vyžaduje rychlou a úplnou reverzi warfarinu, které lze dosáhnout pouze pomocí FFP nebo PCC16,17. PCC má však oproti FFP několik výhod. Za prvé, různé srovnávací studie prokázaly, že PCC jsou při korekci mezinárodního normalizovaného poměru (INR)3,18 účinnější než FFP. Například ve studii provedené Makrisem a kolegy byl průměrný INR po léčbě u pacientů, kteří dostávali čtyři jednotky FFP, 2,3 ve srovnání s 1,3 u pacientů, kteří dostávali PCC v dávce 25-50 IU/kg19. Kromě toho byla léčba považována za neúspěšnou u všech pacientů, kterým byla podána FFP, protože nejnižší INR zaznamenané po léčbě FFP bylo 1,6. Podobně ve studii provedené Cartmillem a kolegy dosáhl bezpečné hladiny INR pod 1,5 pouze jeden ze šesti pacientů, kteří dostávali čtyři jednotky FFP, ve srovnání s pěti ze šesti pacientů, kteří dostávali PCC v dávce 50 IU/kg20. V této studii byla průměrná doba korekce kratší při použití PCC než při použití FFP (41 minut oproti 115 minutám). Dvě další studie ukázaly, že ve srovnání s FFP byly PCC spojeny s významným snížením klinické progrese intracerebrálního krvácení a větším a rychlejším (čtyř- až pětinásobným) snížením INR21,22 . Tato pozitivní zjištění dále podpořila zcela nedávná prospektivní multicentrická studie provedená Imbertim a jeho spolupracovníky na 92 pacientech s intrakraniálním krvácením vyvolaným perorálními antikoagulancii léčených PCC v dávkách 35-50 IU/kg23. Nedávný přehled publikované literatury za posledních 30 let provedený Leissingerem a kolegy24 identifikoval 506 pacientů ze 14 studií (7 prospektivních, 1 případová a 6 retrospektivních), kteří dostali PCC pro urgentní reverzi warfarinu z důvodu závažného krvácení nebo urgentní operace. Z pěti studií, v nichž byla PCC porovnávána s FFP, bylo zjištěno, že PCC je účinnější ve zkrácení doby do úpravy INR. Autoři tedy dospěli k závěru, že PCC nabízí rychlou a specifickou metodu náhrady srážecích faktorů závislých na vitaminu K a obnovení normální hemostázy v souvislosti s nadměrnou antikoagulací.

Další významnou výhodou PCC oproti FFP je, že k reverzi antikoagulace jsou zapotřebí menší objemy PCC25. Je to proto, že koncentrace srážecích faktorů v PCC je přibližně 25krát vyšší než v lidské plazmě3. Zatímco FFP se tedy často podává v dávkách kolem 15 ml/kg, doporučené dávky PCC potřebné k dosažení 50-100% hladiny faktorů protrombinového komplexu lze dodat v injekčních objemech 1-2 ml/kg. Menší objem u PCC minimalizuje riziko přetížení tekutinami, zejména u pacientů s oslabeným kardiovaskulárním systémem, a zkracuje dobu potřebnou k infuzi. Příprava PCC je také rychlejší než u FFP, protože je lze obvykle skladovat při pokojové teplotě, což umožňuje podání bez zahřívání, zatímco FFP se musí nejprve rozmrazit a poté zahřát17. Kromě toho mají PCC lepší bezpečnostní profil než FFP, protože procházejí kroky virové inaktivace, aby se minimalizovalo riziko přenosu různých infekčních agens, včetně prionů17. Dalším důležitým faktorem je souvislost FFP s rizikem akutního poškození plic souvisejícího s transfuzí (TRALI), které je hlavní příčinou úmrtí po transfuzi26. Toto riziko při použití PCC nehrozí, protože protilátky zodpovědné za TRALI jsou během výrobních procesů odstraněny17.

Na základě výsledků klinických studií několik přehledových článků a národních směrnic v současné době doporučuje použití PCC jako primární léčbu pro rychlý zvrat antikoagulancií u pacientů s život ohrožujícím krvácením a zvýšeným INR4,27-35 . Holland a jeho kolegové nedávno prokázali, že PCC obsahující nízké množství FVII (třífaktorová PCC) uspokojivě nesnižuje supra-terapeutické hladiny INR vyžadující suplementaci plazmy36. Naproti tomu několik prospektivních studií provedených mezi pacienty vyžadujícími urgentní operaci nebo trpícími závažným krvácením dokumentovalo, že čtyřfaktorová PCC Beriplex P/N rychle, účinně a bezpečně zvrátí antikoagulaci warfarinem37-42. Bylo rovněž zjištěno, že tento PCC je účinný při kontrole nebo prevenci akutního krvácení u pacientů s kritickým onemocněním nebo závažným jaterním onemocněním zahrnujícím nedostatek koagulačních faktorů závislých na vitaminu K43,44 . V zemích, kde je k dispozici jak třífaktorový, tak čtyřfaktorový PCC, se proto dává přednost druhému z nich, ale pokud čtyřfaktorový přípravek není k dispozici, doporučuje se použít třífaktorový přípravek spolu s malým množstvím FFP (jako zdroj FVII)45.

.