DISKUZE

V této homogenní kohortě pacientů s delším sledováním z jednoho centra jsme studovali klinický průběh cirhózy a analyzovali jej podle etiologie. Nejčastější etiologií v této jižní oblasti Řecka byla hepatitida C, v souladu s předchozími publikacemi z ostrova a pevniny. V našem souboru byl druhou nejčastější příčinou cirhózy alkohol a tato příčina vykazovala v posledních letech rostoucí trend.

Pacienti s hepatitidou C byli v průměru starší, následováni skupinou s NASH/kryptogenní cirhózou, přičemž cirhotici s HBV byli v této studii diagnostikováni spíše v mladším věku. Vyšší věk v kohortě pacientů s HCV se dal očekávat, protože infekce HCV probíhá u většiny pacientů asymptomaticky s pomalou progresí v průběhu desítek let až do vzniku cirhózy. Zneužívání alkoholu u pacientů infikovaných HCV je dobře známým negativním prognostickým faktorem a vysvětluje mladší průměrný věk této skupiny ve srovnání se skupinou HCV. I u mladších HBV cirhotiků však zneužívání alkoholu významně snižovalo věk diagnózy cirhózy. V naší studii se ukázalo, že věk ovlivňuje přežití po dekompenzaci, zatímco komorbidity jako kardiovaskulární onemocnění nebo diabetes měly významný vliv u osob s cirhózou související s NASH.

NASH je stále více uznávanou příčinou cirhózy, která vymezuje významné procento kryptogenních případů. Ačkoli epidemie obezity dospělých se v Řecku zatím neprojevila, většina cirhotiků s NASH byla identifikována nedávno a mnoho z těchto případů bylo spojeno s diabetem mellitem. Jejich relativně malý počet v naší studii je zřejmě způsoben obvykle dlouhým obdobím do vzniku cirhózy. Očekává se, že tento obraz se v příštím desetiletí změní. Na našem pracovišti v průzkumu 2000 jaterních biopsií tvořily NAFLD/NASH 22,5 % biopsií v letech 2003-2006 ve srovnání s 5 % v letech 1990-1995.

U většiny pacientů byla diagnostikována kompenzovaná cirhóza, ale značný počet pacientů během sledování dekompenzoval. Pacienti, u nichž se vyskytla kompenzovaná cirhóza, měli výrazně lepší přežití než pacienti s dekompenzovanou cirhózou. Nedávná zajímavá studie z Velké Británie ukázala, že přežití cirhózy je významně vyšší u pacientů diagnostikovaných a sledovaných v ambulantním prostředí než u pacientů s první diagnózou při příležitosti hospitalizace. V této studii ovlivnila etiologie prognózu u mladých pacientů ve větší míře než u starších.

V našem souboru zůstávali pacienti s HCV etiologií v průměru delší dobu kompenzovaní, přičemž nejvyšší riziko dekompenzace měli alkoholici. Tyto údaje jsou podobné údajům z jiných studií řeckých pacientů s cirhózou (jak uvádí Giannousis et al) i údajům ze souboru 4537 cirhotiků z databáze všeobecné praxe ve Spojeném království. V pozdější studii byla u pacientů s alkoholickou etiologií vyšší míra dekompenzace ve srovnání s ostatními během prvního roku po stanovení diagnózy, nicméně tento rozdíl nebyl po prvním roce patrný.

Acites byl nejčastějším typem prezentace u dekompenzované cirhózy, zatímco pacienti s vícečetnou prezentací (tj. kombinace ascitu, krvácení z varixů a encefalopatie) měli nejhorší prognózu. Ve studii Moreaua et al o akutním chronickém selhání jater (ACLF) byl ascites rizikovým faktorem pro rozvoj ACLF, protože je nezávislým prediktorem selhání ledvin po bakteriálních infekcích. Benvegnù et al uvádějí (na rozsáhlé kohortě pacientů s virovou cirhózou, převážně související s HCV, že nejčastější komplikací byl HCC, následovaný ascitem, což je také zkušenost, kterou publikovali Sangiovanni et al v elegantní studii přirozené historie 214 pacientů s HCV. Nedávná práce ukázala, že výskyt HCC je významně vyšší u pacientů s HCV s varixy ve srovnání s pacienty bez varixů.

V této studii měli alkoholici významně více epizod varikózního krvácení. Nečekaně pacienti, kteří dekompenzovali s krvácením z varixů, vykazovali lepší přežití ve srovnání s jinými projevy dekompenzace. To lze přičíst velkému počtu alkoholiků v této skupině dekompenzovaných pacientů, u nichž mohla abstinence účinně ovlivnit prognózu. Kromě toho může být za lepší přežití u těchto pacientů zodpovědný zavedený přístup ke krvácení z varixů, který zahrnuje kombinaci farmakologické a časné endoskopické léčby. Primární a sekundární profylaxe může být také příčinou sníženého výskytu krvácení z varixů pozorovaného v posledních letech ve srovnání s epizodami pozorovanými v prvních letech studie.

Průměrné přežití naší kohorty bylo téměř podobné u kompenzovaných cirhotiků (10 let) a o něco lepší u dekompenzovaných (4 roky).5 let) s přežitím uvedeným v seminární práci D’Amico et al. o něco lepší přežití v naší dekompenzované skupině může být způsobeno tím, že naše studie je novější (s dokumentovaným zlepšením lékařské a endoskopické léčby těchto pacientů), a také rozvojem protialkoholních služeb na našem oddělení a průběhem léčby pacientů s HCV s nejdelším přežitím. Fattovich et al v předchozí klasické studii rovněž zaznamenali dlouhé přežití v souboru 384 HCV cirhotiků. Je třeba zdůraznit, že přežití u HCV cirhotiků bylo ve srovnání s HBV cirhotiky lepší, přestože HCV cirhotici dostávali pouze symptomatickou a podpůrnou léčbu, zatímco prakticky drtivá většina HBV pacientů dostávala antivirovou léčbu.

Nejnižší míra přežití byla zjištěna ve skupině HBV. To může souviset se zvýšeným výskytem HCC v této skupině a se skutečností, že více než 90 % našich pacientů s HBV mělo HBeAg negativní chronickou hepatitidu. Výskyt cirhózy a jejích následných komplikací je totiž mnohem častější u HBeAg negativních než u HBeAg pozitivních pacientů infikovaných HBV, a to jak v Evropě, tak v Asii. Navíc jsme do studie zařadili pacienty z první éry antivirové léčby, kdy léčba etiologie HBV nebyla tak účinná jako léčba dostupná v současnosti. To spolu s rozvojem rezistence na lamivudin u určitého procenta pacientů s HBV (údaje se připravují) a také s korelací s HCC přispělo k nerovnoměrnému výsledku těchto pacientů. Špatné výsledky u skupiny s kombinovanou etiologií, HBV plus alkohol, nejsou žádným překvapením, protože alkohol může kdykoli zhoršit přirozený průběh virové hepatitidy.

Alkoholičtí cirhotici měli navzdory vyššímu riziku dekompenzace relativně vysokou celkovou míru přežití, což lze opět vysvětlit tím, že část těchto pacientů úspěšně ukončila nebo snížila příjem alkoholu. Třicet procent z celého souboru pacientů s alkoholovou etiologií začalo abstinovat, většinou díky tomu, že navštěvovali protialkoholní služby v nemocnici. Podobně jako naše zjištění uvádí studie Toshikuniho et al, že přežití HCV cirhotiků bylo podobné přežití alkoholických cirhotiků, se stejným rizikem dekompenzace a úmrtí. Studie u dánských pacientů ukázala, že alkoholičtí cirhotici měli vysokou prevalenci komplikací v době diagnózy a ty byly prediktorem jednoleté mortality. V této sérii byl ascites také nejčastějším typem dekompenzace, přičemž existovalo také vysoké riziko krvácení z varixů nebo encefalopatie. Stejně jako v naší sérii bylo více než jedna komplikace spojena s horší prognózou.

RozvojHCC byl pozorován především u HCV a HBV cirhózy, nejmenší výskyt měla NASH. Riziko bylo nejvyšší u HBV cirhózy a nejnižší u pacientů s alkoholovou etiologií. Podobně Fattovich et al uvádějí, že při absenci infekce HBV nebo HCV je výskyt HCC nižší u alkoholických cirhotiků, a tyto údaje potvrdila i retrospektivní studie z Japonska. Nedávné údaje však potvrzují, že konzumace velkého množství alkoholu významně zvyšuje riziko HCC u cirhotiků s HBV.

Přežití po vzniku HCC v naší skupině pacientů okrajově souviselo s etiologií v souladu s údaji Trevisaniho et al. Vznik HCC však představoval katastrofickou událost v přirozeném průběhu onemocnění. Špatné přežití skupiny pacientů s HCC bylo také ovlivněno skutečností, že mnoho z těchto pacientů bylo odesláno z okresních nemocnic po stanovení diagnózy rozsáhlých nádorů, které nepodléhají radikální léčbě (resekci nebo transplantaci). To spolu s nejednotným přístupem ke screeningu HCC mezi odesílajícími nemocnicemi zjevně ovlivnilo jak skutečný výskyt, tak výsledky. V randomizované studii byla zaznamenána léčba těchto pacientů sc oktreotidem nebo im dlouhodobě působícími analogy somatostatinu. Zbývajících několik pacientů podstoupilo chemoembolizaci a bylo o nich referováno jinde (Samonakis et al. submitted). Pouze 3 pacienti byli transplantováni vzhledem k nedávnému rozvoji transplantačních služeb v zemi, kde i dnes existuje pouze jedno centrum pro transplantaci jater s poměrně omezenou činností.

Příčiny úmrtí v této kohortě pacientů s jaterní cirhózou souvisely většinou s komplikacemi jaterního onemocnění a/nebo HCC spíše než s přítomností komorbidit. To je v souladu s většinou publikovaných zkušeností ze studií přirozené historie. Výjimkou byla skupina s kryptogenní NASH, kde byla častá úmrtí na kardiovaskulární komplikace (údaje nejsou uvedeny). Stále více se uznává, že kardiovaskulární onemocnění mohou vážně přispívat k úmrtnosti na cirhózu, což je v rozporu s dřívějšími názory, že jaterní cirhóza chrání před ischemickou chorobou srdeční.

Tato studie má několik omezení. Vzhledem k původnímu designu má retrospektivní a prospektivní část. Někteří pacienti byli navíc po úspěšném zvládnutí akutní příhody ztraceni ze sledování, takže u této populace chybí údaje o přežití nebo příčině úmrtí. Nemohli jsme poskytnout analýzu ve vztahu k modelovému skóre konečného stadia jaterního onemocnění (MELD), protože bylo zavedeno až po roce 2002. Nedávná publikace ukázala, že etiologie cirhózy má vliv na jednoleté přežití předpovídané skóre MELD. Závěry studie jsou dále omezeny dlouhým akruálním obdobím. Standardní metody analýzy přežití, jako jsou metody použité v této studii, jsou platné za předpokladu, že pravděpodobnosti úmrtí jsou stabilní vzhledem k absolutnímu času.

Závěrem lze říci, že v této kohortě pacientů s dlouhým sledováním jsme zjistili, že etiologie cirhózy a dekompenzace jsou prediktory přežití při prezentaci. Alkoholici měli nejvyšší riziko dekompenzace a HBV cirhotici měli nejvyšší riziko vzniku HCC. HCV cirhotici měli v průměru nejvyšší dobu bez dekompenzace. Zlepšení léčby komplikací cirhózy, nedávné pokroky v léčbě virových hepatitid a rozvoj specializovaných služeb pro alkoholické onemocnění jater by mohly ovlivnit vývoj komplikací a v konečném důsledku i přežití pacientů.

.