Použití iNO u nedonošených dětí

Velké RCT a metaanalýzy Zájem o použití iNO u nedonošených dětí s dechovou tísní vzrostl po pozitivních výsledcích RCT u donošených a nedonošených dětí s HRF spojenou s PPHN.23,25 Účinnost iNO u donošených a téměř donošených dětí je dána především jeho úlohou selektivního plicního vazodilatátoru; základní výzkumy a výzkumy na zvířecích modelech však prokázaly, že nedostatek endogenního NO narušuje vývoj plicního parenchymu a cév a že exogenní NO může být prospěšný pro vyvíjející se plíce svými účinky na cévní remodelaci, zánět a plicní edém, plicní mechaniku, růst plic, angiogenezi a hladkou svalovinu dýchacích cest.41-44. Randomizované klinické studie hodnotící účinnost iNO v prevenci bronchopulmonální dysplazie (BPD) u předčasně narozených dětí bohužel přinesly smíšené výsledky a nebyla identifikována specifická populace předčasně narozených dětí, která by z použití oxidu dusnatého jednoznačně profitovala.45-53 Studie u předčasně narozených dětí byly obecně rozděleny na základě vstupních kritérií; vstup v prvních třech dnech na základě vysokého oxygenačního indexu (záchrana), rutinní použití u intubovaných předčasně narozených dětí (profylaktické) a pozdější zařazení pro zvýšené riziko BPD (prevence BPD).54 Tato kategorizace je užitečná při porovnávání výsledků studií, ale dalšími potenciálně důležitými parametry jsou další proměnné včetně gestačního věku, porodní hmotnosti, chronologického věku při zahájení, dávky, délky používání a způsobu ventilace.

První velkou randomizovanou studii iNO u předčasně narozených dětí provedli Schreiber et al.45 Jednalo se o studii v jednom centru s vysokým podílem černošských kojenců, která dospěla k závěru, že iNO v dávce 10 ppm podávaný profylakticky předčasně narozeným dětem mladším 34 týdnů a vážícím méně než 2 kg vedl k nižší míře úmrtí nebo BPD ve srovnání s placebem (49 % oproti 64 %, p=0,03). Kromě toho zaznamenali nižší výskyt závažného intrakraniálního krvácení (ICH) nebo periventrikulární leukomalacie (PVL) ve skupině s iNO (12 % oproti 24 %, p=0,04). Analýza podskupin překvapivě zjistila, že přínos iNO byl pozorován pouze u méně nemocných dětí s OI nižším než 6,9. Kojenci byli rovněž randomizováni buď ke konvenční mechanické ventilaci, nebo k vysokofrekvenční oscilaci. Analýza podskupin zvýhodňovala použití iNO při konvenční mechanické ventilaci; interakce však nebyla významná (p=0,11).

Další studie, kterou zveřejnila NICHD Neonatal Research Network, se zaměřila na použití iNO jako záchrany u dětí s těžkým respiračním selháním a vysokým OI po léčbě surfaktantem.47 Tato multicentrická studie provedená v 16 akademických centrech nezjistila žádný rozdíl v míře úmrtí nebo BPD (80 % u iNO oproti 82 % u kontroly, p=0,52). Studie byla předčasně ukončena po plánované průběžné analýze se 420 z plánovaných 440 zařazených dětí z důvodu vyššího výskytu závažné ICH nebo PVL ve skupině s iNO. Když byly pro analýzu k dispozici všechny údaje ze studie, rozdíl ve výskytu závažné ICH nebo PVL již nebyl statisticky významný (39 % oproti 32 %, p=0,11). Analýza podskupin zjistila významnou interakci léčby a porodní hmotnosti na výsledek (p=0,02). U kojenců ≤1000 g (n=316) se při léčbě iNO zvýšila míra BPD a úmrtí, stejně jako se zvýšila míra závažné ICH nebo PVL, zatímco u kojenců >1000 g (n=104) se při léčbě iNO statisticky významně snížila míra BPD nebo úmrtí (50 % versus 69 %, RR 0,72, 95% CI 0,54-0,96, p=0,03). Tyto výsledky byly v kontrastu s přínosem pozorovaným ve studii Schreiber, ale pravděpodobně souvisely s rozdíly v populacích pacientů. Studie NICHD byla větší, multicentrická studie, do které byly zařazeny méně zralé děti s nižší porodní hmotností a významně vyšší průměrnou OI (viz tabulka 1). Podíl černošských kojenců ve studii NICDH byl nižší. Vyšší výskyt ICH u kojenců <1000 g je znepokojivý a pravděpodobný vzhledem k účinku iNO na dobu krvácení a agregaci krevních destiček. Vyšší míra ICH byla pozorována také v případových studiích použití iNO u předčasně narozených dětí55,56.

Souběžně se studií NICHD byla provedena pilotní studie použití iNO u větších předčasně narozených dětí s porodní hmotností >1500 gramů a gestačním věkem <34 týdnů.48 Pilotní sběr dat provedený v centrech NICHD Neonatal Network prokázal, že v tomto hmotnostním rozmezí bude nízký počet kojenců. Současný sběr randomizovaných údajů pro tuto váhovou skupinu byl považován za žádoucí, přestože je pravděpodobné, že by nebyl dostatečně silný. U dvaceti devíti zařazených novorozenců iNO nesnížila míru úmrtí nebo BPD po úpravě na rozdíly v použití surfaktantu, způsobu ventilace a vstupní vrstvě OI.

Sekundární analýza údajů ze studie NICHD s použitím krokových logistických regresních modelů a modelů CART (Classification and Regression Tree) byla provedena za účelem identifikace proměnných předpovídajících úmrtí nebo BPD.57 Hlavními faktory spojenými s úmrtím nebo BPD byly nižší porodní hmotnost, mužské pohlaví, zvýšená závažnost onemocnění měřená OI a status outborn. Nebylo zjištěno, že by velikost zlepšení PaO2 v reakci na iNO souvisela s úmrtím nebo BPD, což naznačuje, že počáteční reakce na iNO u nedonošených dětí s těžkým respiračním selháním nemusí být dobrým ukazatelem toho, zda by se mělo v iNO pokračovat.

Ve Velké Británii byla provedena malá multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie, jejímž cílem bylo zjistit, zda je použití iNO u nedonošených dětí klinicky účinné a nákladově efektivní.49 Do studie byli zařazeni kojenci, u nichž si lékař nebyl jistý, zda by dítěti mohlo iNO prospět. Primárním výsledkem studie bylo úmrtí před propuštěním nebo postižení v 1 roce korigovaného věku. Nábor do studie ztěžovalo otevřené použití a neochota randomizovat kriticky nemocné kojence a studie byla zastavena pod požadovanou velikostí vzorku 200 se 145 zařazenými. Nebyl prokázán žádný účinek iNO na primární výsledek (RR 0,99; 95% CI 0,76-1,29; p=0,94). Průměrné celkové náklady na kojence v 1 roce korigovaného věku byly významně vyšší ve skupině iNO, částečně kvůli nákladům na iNO, ale hlavně kvůli delší délce ventilace ve skupině iNO. Závěr byl, že existuje důkaz o prodloužení intenzivní péče a s tím spojených zvýšených nákladů bez jakéhokoli důkazu o přínosu, a z těchto důvodů nelze iNO doporučit pro předčasně narozené děti s těžkým respiračním selháním.

Hascoet et al. informoval o použití iNO u předčasně narozených dětí <32 týdnů, které byly randomizovány buď na 5 ppm iNO, nebo na placebo, pokud splňovaly kritéria hypoxického respiračního selhání (FiO2 >40 % a arterio-alveolární poměr <0,22).50 Tato studie byla provedena v 10 centrech ve Francii a Belgii a dětem, u kterých se rozvinulo refrakterní respirační selhání, bylo podáváno iNO v otevřeném režimu podle doporučení francouzské lékové agentury. Primárním výsledkem bylo intaktní přežití ve 28 dnech věku definované jako bez respirační podpory nebo použití kyslíku, bez ICH vyššího než I. stupně a bez refrakterní hypoxemie. Bylo 145 kojenců, u kterých se vyvinula HRF. V primárním výsledku nedošlo ke zlepšení, nicméně riziko BPD bylo ve skupině iNO nižší ve srovnání s kontrolní skupinou. Nebyly pozorovány žádné další rozdíly v sekundárních nebo bezpečnostních výsledcích.

Jednou z největších provedených multicentrických studií bylo profylaktické použití nízké dávky iNO u všech intubovaných předčasně narozených dětí <34 týdnů těhotenství, kterou provedli Kinsella et al.51 Nebyl pozorován žádný rozdíl v míře výskytu BPD nebo úmrtí; kojenci, kteří dostávali iNO, však měli nižší míru poškození mozku definovaného buď jako závažný ICH, ventrikulomegalie nebo PVL (p=0,03). Účinky se významně lišily podle porodní hmotnosti. Poškození mozku bylo významně nižší ve skupině, které byl podáván iNO, s porodní hmotností 750 až 999 gramů (p=0,006), zatímco BPD byla nižší ve skupině, které byl podáván iNO, s porodní hmotností 1000-1250 g (p=0,001). Potenciální mechanismus, kterým by iNO mohl poskytovat neuroprotekci, není znám.

První studií v rámci kategorie „prevence BPD“ byla studie „Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease“ (NO CLD). Ballard a spol.52 zjistili, že léčba iNO zlepšila přežití bez BPD ve 36. týdnu těhotenství (43,9 % s iNO oproti 36,8 % u kontroly, p=0,042). Tato studie měla značně odlišnou strategii zaměřenou na prevenci BPD s použitím počáteční dávky 20 ppm, odložením zahájení léčby na 7 až 21 dní po porodu a pokračováním léčby po dobu minimálně 24 dní. Tím, že se léčili pouze ti kojenci, kteří vyžadovali mechanickou ventilaci nejméně 7 dní po narození, se zaměřila na kojence s rozvíjejícím se plicním onemocněním, kteří měli velmi vysoké riziko BPD.58 Post hoc analýzy ukázaly, že iNO mělo největší přínos u kojenců při zahájení léčby 7 až 14 dní po narození, přičemž u těch kojenců, u nichž byla léčba zahájena později než 14. postnatální den, nebyl přínos znatelný. Navíc se zdálo, že účinek iNO se liší v závislosti na rase (p=0,05 pro interakci).

Studie EUNO byla rozsáhlá multicentrická RCT prováděná na 36 jednotkách intenzivní péče v 9 zemích Evropské unie, jejímž cílem bylo ověřit, zda profylaktické podávání nízkých dávek iNO po dobu minimálně 7 dnů a až 21 dnů zlepšuje přežití bez BPD u kojenců vyžadujících buď surfaktant, nebo CPAP s FiO2 alespoň 30 %.53 Cílová populace této studie se lišila od dřívějších studií, protože kojenci s těžkým plicním onemocněním s FiO2 při vstupu vyšším než 0,50 byli výslovně vyloučeni. Tento design byl zvolen na základě post hoc analýzy Schreiberovy studie, která zaznamenala snížení počtu úmrtí nebo BPD v kohortě s OI<6,94. Do studie bylo zařazeno 800 novorozenců a nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v přežití bez BPD mezi novorozenci léčenými iNO a kontrolní skupinou (65 % versus 66 %, p=0,73). Autoři dospěli k závěru, že nízká dávka iNO zahájená do 24 hodin po porodu a pokračující po dobu mediánu 3 týdnů nezlepšuje přežití bez BPD.

Průmyslem sponzorovaná multicentrická studie NEWNO byla navržena a provedena s cílem zopakovat nebo zlepšit výsledky Ballardovy studie.46 Vstup do studie byl vzhledem k post-hoc analýze Ballardovy studie změněn z 5 na 14 dní místo 7-21 dní. Stejně jako v Ballardově studii byla počáteční dávka iNO 20 ppm po dobu 72 až 96 hodin a iNO byl vysazen na dávku 5 ppm po dobu celkem 24 dnů. Studie zahrnovala 451 předčasně narozených novorozenců a dospěla k závěru, že iNO nezlepšuje přežití bez BPD ve srovnání s placebem (35 % oproti 32 %, p=0,43). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v žádném ze sekundárních cílových ukazatelů ani v nežádoucích příhodách. Důvody rozporů ve výsledcích mezi studiemi Ballard a NEWNO nejsou jasné. Výsledky této studie nebyly dosud publikovány ani zahrnuty do metaanalýzy.

Bylo publikováno několik metaanalýz studií iNO, všechny s podobnými závěry. Nejnovější přehled Cochrane od Finera a Barringtona z roku 2010 vycházel z přehledu 14 RCT, rozdělil je do 3 kategorií na základě vstupních kritérií, která byla použita, jak bylo popsáno dříve.54 V žádné z podskupin nebyl pozorován významný klinický přínos (obrázek 5). Záchranné použití u kriticky nemocných předčasně narozených dětí nebylo účinné a bylo spojeno s nesignifikantním 20% nárůstem závažné ICH. Časné rutinní použití nezlepšilo poškození mozku ani přežití bez BPD. Pozdější použití INO neprokázalo v této analýze na základě souhrnných údajů významný přínos, ale přehled naznačil, že je třeba provést další studie. Ballardova studie zahrnovala vysoký podíl vícečetných porodů a randomizovala vícečetné porody jako shluky. Statistickou techniku, vícenásobnou výstupní analýzu, která se zabývala možnou korelací výsledků mezi sourozenci z vícečetných porodů, nebylo možné z dostupných údajů reprodukovat, a proto se metaanalýza liší od původní publikace.

Metaanalýza vlivu iNO na úmrtí nebo BPD ve 36. týdnu postmenstruačního věku (Převzato z Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Pro další zjištění, zda existují nějaké podskupiny, které mají z léčby iNO prospěch, byla provedena metaanalýza údajů o jednotlivých pacientech (IPD).59 Tato analýza zahrnovala centrální sběr údajů od každého pacienta zařazeného do studie. Výhodou je dosažení jednotnosti při definování charakteristik pacientů a výsledků. Konkrétním cílem bylo zjistit, zda se účinky iNO liší podle pacientů nebo faktorů souvisejících s intervencí, jako je gestační věk, porodní hmotnost, rasa, předporodní užívání steroidů, věk při randomizaci, závažnost onemocnění, způsob ventilace, dávka a doba trvání iNO. IPD analyzovala údaje od 3298 kojenců zařazených do 12 ze 14 provedených studií. Závěrem bylo, že nebyl zjištěn statisticky významný vliv iNO na úmrtí nebo BPD nebo závažné neurologické příhody na neurozobrazení. Kromě toho nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinku iNO podle charakteristik na úrovni pacienta; ve studiích používajících počáteční dávku iNO ≥ 5 ppm však byl prokázán přínos (interakce p=0,02). Toto poslední zjištění vycházelo z přínosu pozorovaného ve studii Ballard, která měla i další rozdíly v designu studie. Výsledky IPD metaanalýzy údajů z mezinárodních studií nepodpořily doporučení pro rutinní použití iNO u předčasně narozených dětí s respiračním selháním.

Použití iNO u dětí s PPROM, oligohydramniem a plicní hypoplazií Novorozenci s anamnézou předčasné ruptury membrán (PPROM) a následným oligohydramniem mají významné riziko letální plicní hypoplazie. Ve starší studii byla u novorozenců s PPROM před 25. týdnem těhotenství s těžkým oligohydramniem po dobu delší než 14 dní předpokládaná mortalita vyšší než 90 %.60 Plicní hypoplazie je často doprovázena významnou plicní hypertenzí a několik kazuistik naznačuje zlepšení oxygenace pomocí iNO.61,62 Byli identifikováni kojenci s PPROM, oligohydramniem a podezřením na plicní hypoplazii zařazení do studie NICHD Preemie iNO a byl analyzován účinek iNO na tuto podskupinu kojenců.63 Dvanáct ze 449 kojenců mělo podezření na plicní hypoplazii spojenou s PPROM a oligohydramniem. Šest z nich bylo vystaveno působení iNO a šest bylo kontrolních. U skupiny léčené iNO došlo k průměrnému zvýšení PaO2 o 39 ± 50 mm Hg oproti průměrnému snížení o 11 ± 15 mm Hg u kontrolní skupiny. Mortalita byla 33 % oproti 67 %, BPD 40 % oproti 100 % a závažná ICH nebo PVL 20 % oproti 50 % v iNO a kontrolní skupině. Žádná z těchto změn nedosáhla statistické významnosti vzhledem k malé velikosti vzorku. Nicméně přehled omezeného počtu případů z této velké multicentrické studie naznačuje, že použití iNO u této specifické populace pacientů může snížit míru BPD a úmrtí bez zvýšení závažné ICH a PVL. Plicní hypertenze pozorovaná u předčasně narozených novorozenců s PPROM, oligohydramniem a plicní hypoplazií má podobnou patofyziologii jako u donošených dětí. Nejméně dvě další nedávné případové studie u této populace pacientů uvádějí zlepšení přežití při léčbě iNO.64,65 Randomizovaná kontrolovaná studie se bohužel nepovažuje za proveditelnou vzhledem k nízké četnosti tohoto stavu a počtu center potřebných k provedení takové studie. Druhým důvodem, a možná nejdůležitějším, je nedostatečné vybavení.66

Dlouhodobé zdravotní, respirační a neurovývojové výsledky Existuje značné množství literatury popisující dlouhodobé zdravotní a neurovývojové výsledky novorozenců zařazených do 8 dříve popsaných RCT.67-75 Pouze u francouzsko-belgické studie a nedávné studie NEWNO nejsou k dispozici publikace uvádějící výsledky po propuštění z nemocnice. Jediná studie, která uvádí lepší neurovývojové výsledky ve skupině léčené iNO, byla studie v jednom centru.67 Mestan a kol. zjistili abnormální neurovývojové výsledky u 24 % kojenců léčených iNO ve dvou letech korigovaného věku ve srovnání se 46 % kontrolních kojenců (p=0,01). Tento účinek přetrvával i po úpravě na porodní hmotnost, pohlaví, chronické plicní onemocnění a závažnou ICH nebo PVL. Ve věku 5,7 let měli kojenci léčení iNO nadále lepší výsledky s menším počtem chronických morbidit nebo závislostí na technologiích (p=0,05) a menším funkčním postižením (p=0,05).68 Pouze jedna studie zaznamenala lepší respirační výsledky u přeživších dětí léčených iNO. Ve studii NO-CLD dostávali kojenci léčení iNO po propuštění významně méně bronchodilatancií, inhalačních steroidů, systémových steroidů, diuretik a doplňkového kyslíku.74 Ve skupině léčené iNO však nedošlo ke snížení počtu hospitalizací a míra neurovývojového postižení ve 2 letech věku nebyla ve srovnání se skupinou s placebem nižší.73 Zbývající publikace popisující zdravotní, respirační a neurovývojové výsledky u osob, které přežily léčbu iNO, nepřipisují ani nepříznivý, ani příznivý dopad.

Konference o vývoji konsenzu NIH a Výboru pro plod a novorozence S cílem poskytnout zdravotnickým pracovníkům, rodinám a veřejnosti posouzení nashromážděných údajů o přínosech a rizicích iNO u nedonošených dětí svolaly Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) a Office of Medical Applications of Research (OMAR) of the National Institutes of Health v roce 2010 dvoudenní konferenci o vývoji konsenzu. Nezávislý panel vypracoval zprávu po prezentacích řešitelů, prozkoumání nového systematického přehledu literatury a otázkách a vyjádřeních účastníků konference.76 Panel konstatoval, že ačkoli existuje biologická věrohodnost a výsledky u donošených dětí byly pozitivní, kombinované důkazy ze 14 randomizovaných kontrolovaných studií u nedonošených dětí ≤34 týdnů těhotenství ukázaly nejednoznačné účinky na plicní výsledky, přežití a výsledky neurologického vývoje. Došli k závěru, že dostupné důkazy nepodporují časné rutinní, časné záchranné nebo pozdější záchranné režimy, nicméně připustili, že existují „vzácné klinické situace, včetně plicní hypertenze nebo hypoplazie, které nebyly dostatečně prozkoumány a v nichž může mít iNO přínos“. Doporučili, aby se budoucí výzkum pokusil pochopit mezeru mezi základním výzkumem a klinickými studiemi. Kromě toho varovali, že analýzy podskupin a post hoc analýzy, které ukazují potenciální přínos v podskupinách, slouží k vytváření hypotéz pro budoucí výzkum, ale jsou náchylné k falešně pozitivním výsledkům.

Vyjádření Výboru pro plod a novorozence Kanadské pediatrické společnosti a Výboru pro plod a novorozence Americké pediatrické akademie byla zveřejněna v roce 2012, resp. 2014.62,77 Kanadské prohlášení odráželo konsenzuální zprávu NIH, ve které se uvádí, že iNO se nezdá být účinná jako záchranná nebo rutinní léčba; může však být prospěšná u malého počtu kriticky nemocných novorozenců, například u novorozenců s respiračním selháním spojeným s oligohydramniem.62 Překvapivě prohlášení AAP šlo ještě dále a neuznalo žádné indikace pro použití iNO u předčasně narozených dětí.77

Používání iNO v poslední době Navzdory nepříliš povzbudivým doporučením konsenzuálního prohlášení a Výboru pro plod a novorozence se používání iNO u předčasně narozených dětí v mnoha praktických zařízeních rozšířilo. Analýza off-label použití iNO u předčasně narozených dětí ve 23.-29. týdnu těhotenství s využitím Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse za období 2009-2013 ukázala relativní nárůst o 23 %, z 5,03 % na 6,19 % (p=,003).78 Míra využití iNO byla nepřímo úměrná gestačnímu věku; iNO bylo použito u 13,9 % dětí ve 23.-24. týdnu ve srovnání s 0,6 % dětí narozených ve 33. týdnu. Důvod použití nebyl zjišťován. Autoři odhadli, že toto použití v nemocnicích Pediatrix stálo plátce v roce 2013 19,6 milionu dolarů. S cílem odpovědět na související otázku týkající se používání iNO k prevenci BPD v návaznosti na Konferenci o vývoji konsenzu Truog et al. zkoumali používání iNO při zahájení léčby ve věku ≥ 7 dní v rámci 13 center NRN, přičemž porovnávali používání v roce 2011 a v letech 2008-2010. Celkové použití se snížilo ze 4,6 % na 1,6 % (p<0,001).79 Dvanáct ze 13 pracovišť prokázalo významné snížení, často eliminovalo použití iNO v této populaci, a došlo také k celkovému snížení variability mezi pracovišti. Toto zjištění je v rozporu s většinou ostatních zpráv, kde je používání na vzestupu. Při použití propensity analýzy nebylo použití iNO ve věku ≥ 7 dní u kojenců <29 týdnů spojeno se zlepšením úmrtí nebo závažné BPD v souladu se zjištěními metaanalýz. Další analýza používání iNO byla provedena s využitím California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Autoři zkoumali používání iNO u předčasně narozených dětí od 22. do <34. týdne těhotenství v období 2005-2013. Celkově bylo iNO vystaveno 2,6 %; expozice však byla nejvyšší v kohortě s nejnižším gestačním věkem a v regionálních centrech ve srovnání s komunitními NICU. V kohortě ve 22.-24+6/7. týdnu těhotenství ošetřované v regionálních centrech byl medián míry expozice 10,63 % s nemocničním interkvartilovým rozmezím 3,8 % až 22,6 %. Důvod převládajícího používání iNO off-label navzdory jakémukoli jasnému důkazu o zlepšení přežití je nejasný. Několik autorů spekuluje, že zvýšení saturace kyslíkem po expozici iNO vede neonatology k tomu, že přisuzují přežití této fyziologické reakci.66,78 Finer a Evans navrhují, aby byly vypracovány pokyny založené na důkazech pro používání iNO u předčasně narozených dětí podle jednotek.66 Pokyny by měly ponechat prostor pro individuální posouzení; měly by však také uznat nahromaděné údaje, které prokázaly nejvyšší riziko a nejnižší účinnost u nedonošených dětí <1000 gramů. Nedávný komentář Kinselly a kol. se zaměřuje na léčbu těžké plicní hypertenze u nedonošených novorozenců.81 Zdůrazňují, že role iNO v akutní léčbě těžké HRF s přidruženou plicní hypertenzí nebyla plně řešena, a také uznávají, že RCT není z dříve uvedených důvodů proveditelná. Navrhují prospektivní registr novorozenců s těžkou plicní hypertenzí, kteří jsou léčeni iNO, jinými vazodilatačními látkami, i těch, kteří nejsou léčeni, aby se dále definovala role iNO v této subpopulaci.