Diskuse

Karcinom vaječníků stále zůstává zásadním problémem současné onkologické gynekologie, který je spojen s pozdní diagnózou, nízkou účinností léčby a vysokou mortalitou. Pravidelně jsou zaváděny nové metody diagnostiky karcinomu vaječníků, tyto kroky však významně nezlepšují výsledky léčby . Je velmi důležité hledat nové faktory, které by nám umožnily prognózovat výsledky léčby a pomohly nám vybrat skupinu pacientek se špatnou prognózou, které vyžadují agresivnější léčbu.

V naší studii jsme hodnotili sérové hladiny hormonů patřících do rodiny TGF-β, konkrétně inhibinu A a inhibinu B. Zjistili jsme, že koncentrace inhibinu A a B se významně neliší v závislosti na stupni klinického vývoje (stadium FIGO) a typu histopatologického vyšetření. Hladiny inhibinu A nekorelovaly s pětiletým přežitím. Podle našich znalostí jsme jako první hodnotili hladiny inhibinu A s ohledem na 5leté přežití u žen s epiteliálním karcinomem ovaria. V literatuře se objevují zprávy o hladině inhibinu A u pacientek postižených epiteliálním karcinomem ovaria. Roberts a kol. ve své studii prokázali zvýšené koncentrace inhibinu alfa-podjednotky v krevní plazmě u pacientek s karcinomem ovaria . Autoři nezjistili žádný vztah mezi inhibinem A a klinicko-patologickými charakteristikami nádoru, což je v souladu s našimi vlastními studiemi.

Naproti tomu jsme prokázali pozitivní korelaci mezi zvyšující se hladinou inhibinu A a stupněm histologické diferenciace. V podskupině pacientů, u nichž byl nádor charakterizován nízkým stupněm diferenciace (G1), byly zaznamenány nejvyšší hladiny inhibinu A (8,23 pg/ml pro G1 vs. 0,96 pg/ml pro G3, p = 0,001).

Knight a Glister prokázali, že rovnováha mezi inhibiny a aktiviny, produkovanými granulárními buňkami, je zásadní pro regulaci řady faktorů spojených s vývojem folikulů včetně buněčné proliferace . Je možné, že pokud by došlo k nerovnováze v takovém systému, mělo by to vliv na zvýšenou proliferaci buněk ovariálního karcinomu.

Na základě výsledků naší studie jsme zjistili rozdíly v hladinách inhibinu A u žen postižených ovariálním karcinomem, zatímco hladiny inhibinu B se u nich nelišily. Je možné, že tento jev – do jisté míry – souvisí s poruchou proliferace nádorových buněk u pacientek s karcinomem vaječníků. Domníváme se, že je třeba jej potvrdit dalšími studiemi zahrnujícími také hodnocení hladin aktivinu.

Naše studie jsou průkopnickými pracemi o úloze inhibinu A u epiteliálního karcinomu vaječníků. Poprvé se nám nepodařilo potvrdit účelnost rutinního hodnocení hladin inhibinu A v predikci klinicko-patologických charakteristik u pacientek postižených epiteliálním karcinomem vaječníků.

Studovali jsme také hladiny inhibinu B, dalšího hormonu patřícího do rodiny TGF-β. Zjistili jsme, že hladina inhibinu A je u pacientek postižených epiteliálním karcinomem vaječníků vyšší než hladina inhibinu A, a to i v případě, že se jedná o další hormon. Hladiny inhibinu B nevykazovaly statisticky významné rozdíly v závislosti na stupni klinického vývoje, úrovni histologické malignity a histologickém typu karcinomu. Pomocí ROC (Receiver Operating Curves) jsme však zjistili korelaci mezi předoperační hladinou inhibinu B v krevní plazmě a pětiletou dobou přežití. Provedením analýzy doby přežití pomocí Kaplanových-Meierových křivek jsme pozorovali významně kratší dobu do úmrtí ve skupině pacientů s hladinou inhibinu B nad 20 pg/ml.

Dle našich znalostí jsme jako první analyzovali souvislost mezi hladinou inhibinu B a dobou přežití pacientů. V dostupné literatuře jsme nenašli zprávy o vlivu inhibinu B na dobu přežití pacientek s karcinomem ovaria. Domníváme se, že zvýšení hladiny inhibinu B může být pravděpodobně způsobeno zablokováním transdukční signální dráhy aktivinu. Někteří autoři se domnívají, že signální dráha aktivinu má inhibiční účinek na růst nádoru, který je dosti podobný působení TGF-β v normálních epiteliálních buňkách. Oslabení aktivity aktivinu může vést ke ztrátě inhibiční schopnosti enzymu indukovaného na růst a k nadprodukci inhibinu B. Snížená exprese β-glykanu může být možným zprostředkujícím mechanismem, který se na tomto procesu podílí, avšak interakce probíhající mezi příslušnými činiteli rodiny TGF-β jsou neobyčejně složité . Jak inhibin A, tak inhibin B vážou β-glykan výhradně na vazebné místo umístěné v proximální oblasti buněčné membrány , . Bylo zjištěno, že vazebná místa jsou pro inhibiny a další složky rodiny TGF-β společná, avšak samy se mezi sebou liší specifickými aminokyselinovými zbytky charakteristickými pro příslušné faktory . Zdá se pravděpodobné, že inhibin A a inhibin B vykazují rozdílnou afinitu k β-glykanu . Inhibin A se váže s vyšší afinitou k β-glykanu a receptoru typu II na rozdíl od inhibinu B . Nicméně inhibin B se vyznačuje větší schopností antagonizovat uvolňování FSH z hypofýzy, což svědčí o možné vazbě inhibinu B na receptor pro aktivin typu II jinou cestou .

Předpokládáme, že aktivinem zprostředkované zastavení růstu doprovázené následným zvýšením koncentrace inhibinu může pravděpodobně představovat důležitou fázi v karcinogenezi karcinomu vaječníků.

Inhibin A, patřící do rodiny TGF, má vliv na signální dráhu NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-κB je proteinový komplex působící jako transkripční faktor. K aktivaci signální dráhy NF-κB dochází u nádorů ovariálního karcinomu epiteliálního původu . Iniciace tohoto procesu může být způsobena nejen mutací, ale také přítomností induktorů zánětlivého procesu v mikroprostředí nádoru. V důsledku aktivace dráhy NF-κB se aktivují cílové geny odpovědné za zvýšenou proliferaci, infiltraci, metastazování a angiogenezi . Výše uvedené procesy určují agresivní fenotyp nádoru , .

Složky nadrodiny TGF-β často působí synergicky s FSH, proto je nezbytné vzít v úvahu skutečnost, že může být aktivována řada signálních transdukčních drah současně. Bylo zjištěno, že aktivin prostřednictvím receptorů Smad2/3 aktivuje dráhu PI3 Akt, existující v epiteliálních karcinomech vaječníků, a ovlivňuje nadměrnou expresi antiapoptotických genů , . Byly prokázány složité interakce mezi inhibinem, aktivinem, estrogeny a signální dráhou NF-κB . Je všeobecně známo, že faktory rodiny TGF-β a estrogeny hrají klíčovou roli v ovariálních funkcích, avšak role NF-κB zůstává stále nejasná , , . Na druhou stranu je pravděpodobné, že inhibin, aktivin, estrogeny a NF-κB hrají určitou roli v patogenezi karcinomu vaječníků. Mechanismy, které jsou základem tohoto procesu, zahrnují narušení proliferace a apoptózy. Každá z výše popsaných signálních transdukčních drah obsahuje vzájemné faktory. Proto jsou možné jejich vzájemné interakce.

Epiteliální karcinom vaječníků zůstává jedním z nejagresivnějších onemocnění, zejména u žen s vysokým socioekonomickým statusem, které žijí v průmyslových zemích. V posledních letech byla spolu s intenzivním rozvojem molekulární biologie publikována řada studií o mechanismu karcinogeneze vaječníků , . Přesto je toto onemocnění často diagnostikováno až po diseminaci nádorových buněk v peritoneální dutině, tedy v pozdních stadiích klinického vývoje, a procento úspěšně léčených pacientek zůstává již několik desetiletí téměř na stejné úrovni. Epiteliální karcinom vaječníků je agresivní onemocnění, pro které existuje jen málo účinných biomarkerů a léčebných postupů .

Význam inhibinu A a inhibinu B u epiteliálního karcinomu vaječníků je relevantní. Změna dráhy inhibin/aktivin může přispívat k rozvoji epiteliálního karcinomu vaječníků v důsledku změny vzájemného působení mezi granulózovými a epiteliálními buňkami. Tournier at al. ve svých nedávných studiích identifikovali jedinou de novo mutaci (c.1157A>G/p.Asn386Ser) v genu INHBA kódujícím βA-podjednotku inhibinů/aktivinů, které hrají klíčovou roli ve vývoji vaječníků . Kromě toho v kohortě 62 případů zjistili další neohlášenou zárodečnou mutaci genu INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu). Autoři uvádějí argumenty naznačující, že zárodečné mutace inhibinu přispívají ke genetické determinaci epiteliálních nádorů vaječníků změnou produkce inhibinu/aktivinu. Výsledky získané autory silně naznačují, že inhibinové mutace přispívají ke genetickému determinismu epiteliálních ovariálních nádorů . Vliv mutace INHBA na produkci inhibinu/aktivinu a úloha inhibinové dráhy v ovariích a karcinogenezi vaječníků je velmi zajímavá. závěrem lze říci, že na základě našich studií jsme pozorovali kratší pětileté přežití ve skupině pacientek s hladinou inhibinu B nad horní hranicí normy. Hodnocení inhibinu B v klinické praxi by snad mohlo pomoci najít skupinu pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, u nichž je prognóza natolik špatná, že je třeba použít agresivnější metody léčby. Tento předpoklad vyžaduje další studie, včetně studií o možnostech blokování aktivačních drah inhibinu B v terapii karcinomu vaječníků. Je třeba věnovat pozornost také skutečnosti, že ve studované skupině pacientek byl na základě multivariabilní analýzy nezávislým prediktorem pětiletého přežití pouze stupeň klinického vývoje podle FIGO, což poukazuje na zásadní roli správně provedeného chirurgického stagingu.

Doufejme, že námi provedené studie povedou k vývoji dalších diagnostických testů umožňujících přesnější predikci výsledků léčby karcinomu.

.