V této studii, jsme se zaměřili na srovnávání výkonnosti různých vzorců pro odhad 24hodUCr u hospitalizovaných pacientů s hypertenzí, přičemž jsme potvrdili jejich užitečnost v této populaci, ale také jsme prokázali významné rozdíly mezi vzorci.

Pro srovnání odhadovaného a měřeného 24 hrUCr pro každý vzorec jsme vypočítali několik parametrů, včetně Pearsonova korelačního koeficientu, průměrné odchylky a 95% mezí shody Bland-Altmanovou metodou23,24, průměru absolutních rozdílů mezi měřeným a odhadovaným 24 hrUCr a procenta odhadovaného 24 hrUCr v rozmezí 15 % (P15), 30 % (P30) a 50 % (P50) měřeného 24 hrUCr. Z posledních tří parametrů jsme považovali P30 za klinicky nejužitečnější hranici pro chyby individuálního odhadu 24 hrUCr pomocí různých vzorců. V předchozích studiích byl P30 běžně používaným kritériem pro hodnocení přesnosti rovnic pro odhad glomerulární filtrace (GFR)25,26 , čímž poskytoval referenční hodnotu pro porovnání různých odhadovacích rovnic.

Vyhodnocení přesnosti a chybovosti vzorců pro odhad 24 hrUCr závisí na tom, zda byl referenční 24hodinový vzorek moči odebrán přesně. Může se vyskytnout jak nedostatečný, tak nadměrný odběr 24hodinové moči1,2,3 a uvádí se, že nedostatečný odběr se týká až 30 % sběrů27. Abychom snížili zkreslení související s možným nedostatečným nebo nadměrným sběrem 24hodinové moči, zahrnuli jsme do studie pouze pacienty, u nichž byl naměřený 24hodinový vzorekUCr v očekávaném rozmezí, což svědčí o úplnosti sběru 24hodinové moči. V literatuře jsou však uváděna různá referenční rozmezí skutečně naměřeného 24 hrUCr28,29 a studie, v nichž byly hodnocené vzorce vyvinuty, používaly také různá kritéria pro zařazení/vyřazení na základě skutečně naměřeného 24 hrUCr19,20. Proto jsme kromě hlavní analýzy s použitím zařazovacích kritérií podle Mayo Clinic28 provedli analýzu citlivosti a zopakovali srovnání našich vzorců u všech pacientů a u dvou podskupin definovaných pomocí alternativních zařazovacích kritérií podle Imbemba a Walsera29 a podle Gerbera a Manna19.

V naší hlavní analýze byly nejlepšími vzorci vzorec CKD-EPI a vzorec Rule, zatímco vzorec Gerber-Mann byl jednoznačně horší, stejně jako asijské vzorce (Tanaka a Kawasaki). Hlavní nevýhodou vzorců CKD-EPI a Rule bylo, že oba měly tendenci podhodnocovat 24 hrUCr s vyššími hodnotami exkrece, jak vyplývá z vizuální kontroly sklonu regresních přímek Bland-Altmanova grafu. Dva ze starších vzorců (Cockcroft-Gaultův a Walserův) byly mírně horší z hlediska průměrné odchylky, průměru absolutních rozdílů mezi naměřeným a odhadovaným 24 hrUCr, 95% mezí shody a P30, ale nepodceňovaly 24 hrUCr s vyššími hodnotami exkrece. Výsledky srovnání vzorců u všech pacientů a u podskupiny definované podle alternativních kritérií pro zařazení podle Imbemba a Walsera29 byly obecně podobné výsledkům hlavní analýzy. Odlišné výsledky však byly získány při porovnání různých vzorců u pacientů vybraných podle alternativních kritérií pro zařazení podle Gerbera a Manna19 , která omezují studijní soubor na subjekty s nejvyšší hodnotou 24 hrUCr ve vztahu k tělesné hmotnosti. V této relativně malé podskupině pacientů byl nejlepším vzorcem Gerber-Mannův vzorec, následovaný asijskými vzorci, zatímco ostatní vzorce byly mnohem méně přesné.

Naše výsledky zřejmě naznačují, že na individuální úrovni je přesnost odhadu 24 hrUCr u pacientů s hypertenzí pomocí nejlepších vzorců, i když není ideální kvůli podhodnocení při vyšších hodnotách exkrece, obecně podobná přesnosti zavedených klinických nástrojů, jako jsou rovnice pro odhad GFR20,25 , které jsou považovány za dostatečně přesné pro klinické použití. Pozorovaná shoda mezi odhadnutou a naměřenou hodnotou 24 hrUCr navíc naznačuje, že u pacientů s hypertenzí může odhad 24 hrUCr pomocí vzorců založených na demografických a antropometrických proměnných skutečně usnadnit posouzení úplnosti 24hodinových sběrů moči (prováděných z jakýchkoli klinických důvodů)20 .

Pozorované rozdíly ve výkonnosti různých vzorců mohou souviset s metodickými rozdíly mezi těmito vzorci, včetně volby demografických a antropometrických proměnných, velikosti a etnického složení vzorku použitého k odvození vzorce, funkce ledvin ve vývojové kohortě, existence nezávislé validační kohorty a spolehlivosti referenčního 24hodinového sběru moči13,14,16,19,20,21 . Ze dvou nejlepších vzorců v naší studii byl jeden (Rule) vyvinut u 664 zdravých nehispánských bělochů z obecné populace Spojených států (USA) (průměrný věk 55 ± 20 let, 51 % žen) s obecně normální funkcí ledvin (průměrná hladina sérového kreatininu 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9 % subjektů s GFR <60 ml/min/1,73 m2)21 . Nebyly uvedeny žádné údaje o prevalenci hypertenze, ale lze očekávat, že bude podobná jako v obecné populaci USA. Druhý nejlepší vzorec (CKD-EPI) byl vyvinut na základě údajů shromážděných u 1644 pacientů ze tří studií onemocnění ledvin v USA (průměrný věk 44 ± 14 let, 41 % žen, 11 % černochů, medián hladiny kreatininu v séru 1,4 mg/dl), ale s širokým rozsahem hodnot GFR (včetně 40 % subjektů s GFR >60 ml/min/1,73 m2, 60 % s GFR <60 ml/min/1,73 m2 a 25 % s GFR <30 ml/min/1,73 m2)20 . Podrobné údaje o míře hypertenze u těchto subjektů nebyly uvedeny, ale původní studie byly provedeny v populaci s diabetem, chronickým onemocněním ledvin (CKD) a/nebo diabetickou nefropatií, takže lze očekávat, že podíl hypertoniků bude vyšší ve srovnání s obecnou populací, ale nižší než v naší studované populaci. Ve srovnání s populacemi, u nichž byly vyvinuty vzorce CKD-EPI a Rule, byla tedy naše studijní populace obecně podobná, pokud jde o věk, poměr žen a mužů a rasové charakteristiky, zatímco podíl pacientů s poruchou funkce ledvin v naší studijní populaci byl nižší ve srovnání s populací studovanou Ixem a kol.20 (rovnice CKD-EPI), ale vyšší ve srovnání se vzorkem obecné populace ve studii Rule a kol.21.

Tanakova a Kawasakiho rovnice byly vyvinuty u zdravé asijské populace7,8, ale jejich odpovídající rovnice pro draslík a sodík byly předmětem mnoha výzkumů i u neasijské populace22,30. Je pozoruhodné, že Kawasakiho vzorec byl zvolen pro odhad 24hodinového vylučování sodíku a draslíku močí na základě bodového měření moči v řadě rozsáhlých celosvětových observačních analýz pro hodnocení vztahu mezi sodíkem a draslíkem v moči a kardiovaskulárními příhodami31,32,33 , ale v naší studované populaci byla přesnost jeho 24hodinového odhadu složkyUCr ve srovnání s řadou jiných vzorců horší.

Zvlášť zajímavý je Gerber-Mannův vzorec, protože byl vyvinut v populaci, která byla velmi podobná našim pacientům, pokud jde o věk, index tělesné hmotnosti, poměr mužů a žen, funkci ledvin a vysoký podíl hypertoniků, poskytl výsledky odlišné od mnoha jiných vzorců a jeho vývoj byl založen na specifických metodických předpokladech, které pravděpodobně ovlivnily naše výsledky s tímto vzorcem. Gerber a Mann19 použili restriktivní kritéria pro zařazení skutečně naměřeného 24hodinovéhoUCr, u něhož se předpokládalo, že indikuje úplnost 24hodinového sběru moči. Tato kritéria se však vztahují na zdravé mladé muže a ženy34 a nemusí se nutně stejně dobře vztahovat na populaci středního věku, s nadváhou a převážně hypertenzí, jako v naší studii a ve studii Gerbera a Manna19. Je tedy možné, že Gerber a Mann vybrali nejen kompletní sběry, jak bylo zamýšleno, ale také ty s jinými charakteristikami, jako je mladší věk, lépe zachovaná funkce ledvin nebo vyšší svalová hmota14,21 ve srovnání s populacemi, u nichž byly vyvinuty jiné vzorce. Naše zjištění naznačují, že pokud byl vzorec vyvinut za použití takto restriktivních kritérií pro zařazení subjektů na základě údajů shromážděných u subjektů s nejvyšší hodnotou 24 hrUCr na tělesnou hmotnost (bez ohledu na to, zda tato hodnota skutečně odrážela úplnost 24hodinového sběru moči nebo souvisela s jinými charakteristikami subjektu), nemusí nutně fungovat stejně dobře u subjektů s průměrně nižší hodnotou 24 hrUCr na tělesnou hmotnost, jako je hypertenzní populace v naší studii.

Jak však uvádějí Gerber a Mann, problém neúplných sběrů při vývoji rovnic možná skutečně nebyl v předchozích studiích dostatečně řešen19. Ze dvou nejlepších vzorců v naší studii byl vzorec CKD-EPI vyvinut za použití velmi liberálních kritérií pro zařazení referenčního 24 hrUCr20 a vzorec Rule byl vyvinut za použití ambulantních 24hodinových sběrů moči jako referenčních a autoři neuvedli žádné informace o hodnocení úplnosti těchto sběrů moči21. Na druhou stranu lze tvrdit, že kritéria úplnosti 24hodinového sběru moči podle Gerbera a Manna mohla být ve skutečnosti příliš restriktivní. Vzhledem k lůžkovému prostředí naší studie se zdá nepravděpodobné, že by pouze 37 % pacientů poskytlo kompletní 24hodinový sběr moči, jak by se mělo na základě těchto kritérií usuzovat.

Naše výsledky lze porovnat s dříve publikovanými porovnáními některých z těchto vzorců, většinou provedenými u pacientů s CKD20,35 , ale žádný z nich nezahrnoval Gerber-Mannův vzorec a asijské vzorce. Do studie Ixe a spol.20 , kteří vytvořili vzorec CKD-EPI, bylo zahrnuto pět vzorců. V jejich studii byla průměrná odchylka pro vzorec CKD-EPI -10 mg/d a P30 byla 79 %, což je obecně podobné našim odhadům. U dalších čtyř vzorců hodnocených v této studii (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser a Rule) se průměrná odchylka pohybovala od -28 mg/d do 63 mg/d a hodnoty P30 se pohybovaly od 76 % do 81 %, což jsou opět velmi podobné výsledky jako naše zjištění.

Pokud je nám známo, různé vzorce pro odhad 24 hodUCr nebyly nikdy porovnávány u pacientů s hypertenzí. Tyto vzorce jsou však u pacientů s hypertenzí potenciálně užitečné ze dvou hlavních důvodů, které ospravedlňují jejich studium v kohortě hypertoniků. Za prvé, jejich použití by mohlo snížit nebo odstranit nutnost provádět 24hodinový sběr moči pro měření vylučování některých parametrů, které se u pacientů s hypertenzí běžně hodnotí (např. 24hodinové vylučování sodíku nebo draslíku močí), protože místo 24hodinového sběru moči by se pak k tomuto účelu mohlo použít bodové měření moči12. Za druhé, pokud se u těchto pacientů provádí 24hodinový sběr moči z jakéhokoli klinického důvodu, je třeba ověřit, zda byl sběr úplný, a toho není v klinické praxi vždy snadné dosáhnout (např. pokud pacient sbírá 24hodinovou moč ambulantně). V tomto ohledu by odhad 24 hrUCr pomocí vzorců založených na demografických a antropometrických proměnných mohl usnadnit posouzení úplnosti 24hodinového sběru moči také u pacientů s hypertenzí, jak bylo dříve navrženo u pacientů s CKD20. Naše studie proto poskytuje první hodnocení zkreslení, přesnosti a správnosti řady dostupných rovnic pro odhad 24 hrUCr u pacientů s hypertenzí.

Z několika důvodů nelze očekávat dokonalou shodu mezi odhadovaným a naměřeným 24 hrUCr bez ohledu na to, který vzorec je použit. Patří mezi ně inherentní nepřesnost rovnic, inherentní variabilita 24 hrUCr a chyby při sběru moči pro stanovení skutečného 24 hrUCr. Když je hladina kreatininu v séru v ustáleném stavu, závisí 24 hrUCr především na endogenní tvorbě kreatininu, která je do značné míry funkcí svalové hmoty21 a liší se podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy13,14,15,16 a dalších faktorů. Demografické a antropometrické proměnné se v rovnicích používají, protože jsou snadno dostupné a korelují se svalovou hmotou, která je primárním zdrojem tvorby kreatininu, ale tato korelace je nedokonalá. Samotná svalová hmota byla také zahrnuta do některých rovnic pro odhad 24 hodUCr, a to buď měřená pomocí dvouenergetické rentgenové absorpciometrie21 , nebo zohledněna více nepřímo, např. jako hmotnost tělesných buněk měřená pomocí analýzy celkové elektrické impedance těla36. Ve studii Rule21 však byla shoda modelu pro 24 hrUCr odhadnutého pomocí věku a pohlaví podobná modelu odhadnutému pomocí změřené svalové hmoty. Navíc kvantitativní informace o svalové hmotě nejsou v klinické praxi obvykle běžně dostupné. Na druhou stranu význam svalové hmoty jako hlavního přispěvatele k individuálnímu 24 hrUCr podtrhuje skutečnost, že vlastně hlavním nedostatkem nejlepších vzorců v naší studované populaci bylo podhodnocení 24 hrUCr u osob s nejvyšším naměřeným 24 hrUCr (možná odrážejícím nejvyšší relativní svalovou hmotu), u nichž byl zase nejlepší Gerber-Mannův vzorec (který mohl být vyvinut u osob s relativně vysokou svalovou hmotností). Možná by se nabízely odlišné rovnice pro ty subjekty, které mají více vs. méně svalnatou tělesnou stavbu, aby se zlepšila přesnost jednotlivých odhadů 24 hrUCr, a některé nedávné údaje36 naznačují, že nepřímý odhad svalové hmoty by mohl nabídnout určité řešení.

I přes aproximaci výše uvedenými demografickými a antropometrickými koreláty může 24 hrUCr vykazovat určité odchylky v souvislosti s dalšími faktory, které nejsou ve vzorcích zohledněny, jako jsou denní odchylky ve stravě (příjem bílkovin), fyzická aktivita a emoční stres17,18, a byly prokázány intraindividuální denní, hodinové a denní odchylky rychlosti vylučování kreatininu močí37. Kromě toho mohou mít na svalovou hmotu vliv různé chorobné stavy. Například pacienti s CKD mají nižší 24hodinovouUCr než pacienti bez CKD38 a 24hodinováUCr může klesat s progresí onemocnění ledvin v důsledku zvýšené extrarenální degradace kreatininu39.

Co se týče zobecnitelnosti/aplikovatelnosti našich zjištění, naše studie byla provedena u neselektovaných hospitalizovaných pacientů s hypertenzí, kteří byli podrobeni klinickému a diagnostickému hodnocení prováděnému rutinně, bez zvláštního dohledu nad 24hodinovým sběrem moči a dalších klinických údajů. Proto lze očekávat, že naše zjištění budou reprezentativní pro skutečnou přesnost měření a odhadu 24 hodinUCr v běžné hospitalizační klinické praxi. Pacienti v naší studii byli přijati kvůli typickým problémům, s nimiž se setkáváme na specializovaných lůžkových odděleních pro léčbu hypertenze, většinou kvůli obtížně kontrolovatelné hypertenzi nebo podezření na sekundární hypertenzi. Studijní soubor byl tedy podle našeho názoru obecně reprezentativní pro kavkazské pacienty s hypertenzí, kterým se dostává specializované péče, jakou poskytují specialisté na hypertenzi nebo specializovaná lůžková oddělení pro hypertenzi, a naše výsledky lze na takovou populaci zobecnit. Otázkou reprezentativnosti naší studijní populace na celostátní úrovni jsme se podrobněji zabývali v našem předchozím článku12.

Omezení studie

Omezením odhadu 24 hrUCr pomocí vzorců založených na tělesné hmotnosti je očekávaný rozdíl ve vylučování kreatininu mezi dvěma subjekty stejné hmotnosti, z nichž jeden je obéznější a druhý svalnatější. Lze tedy očekávat, že odhadovaná hodnota 24 hrUCr bude u svalnatějšího jedince podhodnocena a u obéznějšího jedince nadhodnocena. Nekontrolovali jsme různé faktory potenciálně ovlivňující tvorbu/vylučování kreatininu močí, jako je strava a fyzická aktivita, ale lze očekávat, že tyto faktory budou mít stejný vliv na všechny vzorce a jejich variabilita je v nemocničním prostředí snížena. Nezahrnuli jsme vzorce bez jakýchkoli antropometrických proměnných odrážejících tělesnou velikost40,41 a vzorce, které zahrnují parametry, které často nejsou rutinně dostupné, jako je sérový fosfor20 a odhady svalové hmoty21,36 . Referenční měření 24 hrUCr byla provedena v rámci jednoho 24hodinového sběru moči. Sběr moči nebyl přímo kontrolován a nemůžeme vyloučit chyby při sběru. Kyselinu paraaminobenzoovou nebylo možné použít k hodnocení úplnosti 24hodinového sběru moči2 z logistických a finančních důvodů. Ve snaze omezit chyby při 24hodinovém sběru moči jsme však do studie zahrnuli pouze pacienty s 24 hrUCr splňujícími specifická kritéria pro zařazení. A konečně, naše výsledky nemusí být reprezentativní pro populace s jinými rasovými/etnickými charakteristikami.

Shrnutí a závěry

V této studii byla u hospitalizovaných pacientů s hypertenzí porovnána účinnost osmi vzorců pro odhad 24 hrUCr na základě demografických a antropometrických proměnných. Potvrdili jsme obecnou použitelnost vzorců pro odhad 24 hrUCr v této populaci, ale také jsme mezi nimi zjistili významné rozdíly, přičemž nejlepší, ale ne ideální, byly vzorce CKD-EPI a Rule. Naopak Gerber-Mannův vzorec byl nejlepší v analýze omezené na osoby s nejvyšším naměřeným 24 hrUCr ve vztahu k tělesné hmotnosti, což je potenciální ukazatel kompletního 24hodinového sběru moči, ale také jasný korelát svalové hmoty. Nápadně odlišné výsledky získané s Mannovým-Gerberovým vzorcem lze pravděpodobně vysvětlit restriktivními kritérii pro zařazení úplnosti referenčního 24hodinového sběru moči použitými pro vývoj tohoto vzorce. Naše zjištění naznačují, že pokud je vzorec pro odhad 24 hrUCr použit v populaci s odlišným průměrným 24 hrUCr ve srovnání s populací, ve které byl odvozen, je přesnost odhadů významně ovlivněna.

Lze také spekulovat, že otázka úplnosti referenčních 24hodinových sběrů moči použitých pro vývoj různých vzorců nebyla možná v předchozích studiích dostatečně řešena a existuje potenciál pro zlepšení těchto vzorců tím, že se tento faktor bude řešit. A konečně, pozorovaná shoda mezi odhadnutým a naměřeným 24 hrUCr naznačuje, že u pacientů s hypertenzí může odhad 24 hrUCr pomocí vzorců založených na demografických a antropometrických proměnných skutečně usnadnit hodnocení úplnosti 24hodinových sběrů moči prováděných z jakýchkoli klinických důvodů.