Úvod

Vředy diabetické nohy (VDN) jsou komplikací diabetu způsobenou vnějším nebo vnitřním traumatem spojeným s různými stadii diabetické neuropatie a periferního cévního onemocnění.1

Nejzávažnějším důsledkem DFU je větší nebo menší amputace.2 Větší amputace je spojena s dramatickým zkrácením očekávané délky života těchto pacientů, což je vystavuje vyššímu riziku úmrtnosti než rakovina tlustého střeva, prostaty a prsu nebo Hodgkinova choroba.3

Nejčastějšími příčinami amputace u pacientů s DFU jsou ischemie a infekce.4 Nejčastější diabetickou komplikací zůstává infekce diabetické nohy (DFI), která postihuje 60 % DFU, někdy vyžaduje hospitalizaci a je nejčastější precipitující příhodou vedoucí k amputaci.5-7

Léčba infekce vyžaduje pečlivou péči o správnou a včasnou diagnózu stavu, získání vhodných vzorků na kultivaci, promyšlenou volbu empirické a následně definitivní antimikrobiální terapie, rychlé určení nutnosti chirurgického zákroku a zajištění všech dalších nezbytných typů péče o ránu.4

Osteomyelitida (OM) je nejčastější infekcí DFU, vyskytuje se u >20 % středně těžkých infekcí a u 50-60 % těžkých infekcí a je spojena s vysokým počtem amputací.8

Diabetická noha OM (DFO) typicky postihuje přední část nohy (nejčastější lokalizace DFU) a vyvíjí se přilehlým šířením z překrývajících měkkých tkání a průnikem přes kortikální kost a do dřeňové dutiny.9

Tradičně je DFO považována za složitou a obtížně léčitelnou infekci s vysokou mírou recidivy10 a je jednou z nejkontroverznějších otázek při řešení syndromu diabetické nohy.11

Přes závažnost této komplikace bohužel neexistují žádná dohodnutá doporučení pro léčbu DFO a jedná se o jeden z nejkontroverznějších a nejnáročnějších problémů v této oblasti. Mezinárodní pracovní skupina pro diabetickou nohu uznala, že DFO je oblastí, v níž jsou zapotřebí pokyny pro diagnostiku a léčbu (které lze modifikovat podle dostupnosti místních služeb a zdrojů v různých centrech a komunitách).11,12

DFO představuje výzvu z diagnostického i terapeutického hlediska a mnoho důsledků jejího stavu souvisí s pozdní diagnózou, opožděným odesláním nebo špatně indikovanou léčbou.

Cílem tohoto přehledu bylo analyzovat důkazy o léčbě DFO a diskutovat různé možnosti, výzvy a potřeby týkající se této problematiky.

Metody

Byla provedena narativní revize důkazů se zaměřením na možnosti léčby medikamentózní terapie (typ, způsob a délka podávání antibiotik), chirurgické terapie a koadjuvantní terapie DFO.

Strategie vyhledávání

PubMed, Cochrane Library a Web of Science byly v prosinci 2018 prohledány retrospektivní a prospektivní studie a randomizované kontrolované studie (RCT) publikované od ledna 2008 do prosince 2018. Databáze byly prohledávány pomocí klíčových slov „management“, „diabetic foot“, „osteomyelitis“ a „diabetic foot osteomyelitis“. Vyhledávání bylo filtrováno pro studie publikované v angličtině.

Výběr studií

Dva nezávislí recenzenti prověřili všechny názvy a abstrakty z hlediska způsobilosti na základě předem stanovených kritérií pro zařazení (EGM a YGA). Pokud byla kritéria způsobilosti na základě tohoto prvního screeningu nejasná, byl pro další hodnocení získán plný text. Neshody řešil třetí recenzent (JLM).

Zařazeny byly studie publikované v angličtině a španělštině. Studovaná populace studií byla definována jako osoby s diagnózou DFO. Přehled jsme omezili z intervencí na terapeutické modality, vyloučili jsme diagnostické, preventivní nebo vzdělávací intervence. U zahrnutých studií jsme neomezovali prostředí péče. Seznamy referencí všech vyhledaných studií byly křížově zkontrolovány, zda neobsahují další zprávy. Abstrakty všech studií byly přezkoumány s cílem vyloučit články splňující naše vylučovací kritéria. Byly provedeny fulltextové recenze, aby se zjistilo, zda zbývající studie splňují kritéria pro zařazení.

Kritéria pro vyloučení byly nepůvodní články, včetně dopisů nebo komentářů, série případů a studie bez dostupných údajů pro analýzu. Kromě toho byly pečlivě prozkoumány odkazy na narativní a systematické přehledy, aby byly nalezeny další články.

Počáteční rešerší literatury bylo identifikováno celkem 194 záznamů. Na konci procesu screeningu splňovalo kritéria pro zařazení 24 studií. Rozdělení studií bylo následující: medikamentózní léčba (n=9), chirurgická léčba (n=9), medikamentózní a chirurgická léčba (n=3) a adjuvantní terapie (n=3; obrázek 1).

Obrázek 1 Průběh studií rešerší.

Osteomyelitida diabetické nohy – možnosti léčby: analýza důkazů

Léčba

Z literatury vyplývá, že tradiční léčbou DFO byla resekce nekrotické a infikované kosti. Existují však studie, které prokázaly nejvyšší míru remise, když byli pacienti s DFO léčeni výhradně antibiotiky. Hlavním omezením pro podporu této terapeutické možnosti je pravděpodobně to, že tyto studie13,14 byly retrospektivní a nezahrnovaly dostatečné sledování po léčbě (nejméně 12 měsíců), aby bylo možné odhalit epizody nové DFO a/nebo recidivující ulcerace. V současné době se stále více prosazuje nechirurgická léčba DFO.15

Podle většiny uznávaných doporučení4,16 existuje shoda v tom, kdy lze nechirurgickou léčbu vyzkoušet jako první. Tato kritéria jsou:

• Neexistuje žádná přetrvávající sepse spojená s DFO.
• Pacient může dostávat a tolerovat vhodnou antibiotickou léčbu.
• Stupeň destrukce kosti nezpůsobil nevratné narušení mechaniky nohy.
• Pacient se raději vyhýbá operaci.
• Komorbidity pacienta přinášejí vysoké riziko operace.
• Neexistují žádné kontraindikace dlouhodobé antibiotické terapie.
• Chirurgický zákrok není jinak nutný při infekci nebo nekróze přilehlých měkkých tkání.
• Infekce je omezena na malé léze přednoží, které lze snadno odlehčit.
• Pacienti mají dobrý stav cév, který umožňuje šíření léků a dostupnost tkání.
• Není k dispozici dostatečně kvalifikovaný chirurg.
• Není k dispozici operační sál a další chirurgické vybavení.
• Cena operace brání pacientovi podstoupit operaci.

Hlavními výhodami medikamentózní léčby DFO jsou absence biomechanických změn, které zvyšují míru recidivujících ulcerací přenosem tlaku na jiná místa chodidla, k nimž může dojít po chirurgických zákrocích,17 absence dostupných odborných chirurgů nebo potřebných chirurgických zařízení16 a lepší nákladově efektivní profil díky snížení rizika a hospitalizace spojené s chirurgickými zákroky. Má však svá omezení, mezi která patří riziko opakovaných infekcí v důsledku přetrvávající infikované kosti, riziko opakovaných ulcerací v důsledku přetrvávání kostní deformity v místě vzniku FU a toxicita a nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým podáváním antibiotika, např. vznik bakteriální rezistence nebo riziko onemocnění Clostridium difficile.16,18-21

Současná literatura potvrzuje antibiotika jako léčbu první volby, zejména z malých lézí přednoží, které lze snadno odlehčit, a v případech, kdy operace vede k destabilizaci mechaniky nohy;16,22 některé lokalizace přednoží, např. oblast metatarzů, však vykazují vyšší riziko komplikací než jiné lokalizace přednoží.23

Na základě studií, které analyzovaly medikamentózní léčbu,18,22-30 byla prokázána dobrá míra remise ->63,5-82,3 %23,25 – což lze považovat za pozitivní odpověď na léčbu. Problémy však nastávají, pokud jde o přenos do klinické praxe, a to kvůli chybějícímu konsenzu ohledně délky trvání, způsobu podávání a diagnostických kritérií kostní infekce.

Téměř 80 % studií založených na medikamentózní léčbě DFO bylo retrospektivních a byla provedena pouze jedna RCT, která prokázala, že u vhodně vybraných pacientů je antibiotická léčba bez chirurgického zákroku účinná22 (obr. 2). Game a Jeffcoate25 uvedli nejvyšší míru remise u pacientů s DFO léčených empiricky zvoleným širokospektrým antibiotickým režimem. Kritériem použitým pro definici remise bylo přežití pacienta s intaktní končetinou po 12 měsících poté, co lékař usoudil, že kostní infekce byla eradikována, avšak bez provedení zobrazovacích vyšetření pro potvrzení. Studie, které prováděly mikrobiologickou kultivaci kosti za účelem stanovení antibiotického režimu pomocí antibiogramů, prezentovaly míru remise DFO 64 %,28 72,8 %30 a 81,2 %.26 Rozdíl mezi mírou remise by mohl souviset s metodami použitými při získávání kostních vzorků, tj. pomocí perkutánní biopsie v první studii a následně debridementem kosti z vředu v dalších dvou studiích. Obecně uváděly úspěšnou léčbu bez chirurgické léčby s remisí přibližně ve dvou třetinách případů.

Obr. 2 Rozložení míry remise osteomyelitidy diabetické nohy při léčbě antibiotiky.

Některé studie navíc zkoumaly další parametry spojené s dobrými výsledky DFO, mezi které patří pokles zánětlivých biomarkerů, jako je rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) a CRP,31-33 remineralizace kosti na prosté radiografii a úplné zhojení všech překrývajících ran měkkých tkání.9 Srovnání těchto studií je však obtížné vzhledem k variabilitě protokolů při předepisování antibiotik a nedostatku zánětlivých markerů nebo radiologických důkazů pro potvrzení.

Jak zvolit antibiotika a způsob podání

Po mnoho let byla antibiotická terapie DFO podávána intravenózně po delší dobu.34

V posledních několika letech však dva přehledy literatury nezjistily žádný statisticky významný rozdíl mezi perorálním a parenterálním podáváním antibiotik při léčbě OM, pokud byly bakterie citlivé na podávané antibiotikum.35,36

Na druhou stranu zajímavé farmakokinetické údaje ukázaly, že antibiotika, která dosahují nejvyšších poměrů koncentrací v kostech a séru (tj. fluorochinolony, sulfonamidy, cykliny, makrolidy, rifampicin, kyselina fusidová a oxazolidinony), jsou zároveň antibiotiky s nejvyšší biologickou dostupností při perorálním podání těchto látek.36

V přehledu provedeném v roce 201737 Senneville et al uvedli, že je logické, aby byla upřednostňována antibiotika, která vykazují vysokou difúzi do kostí (tj. poměr kost:krev >0.3) a mají dobrou perorální biologickou dostupnost (tj. >90 %), a to vzhledem k prodloužené délce léčby, která se v těchto případech obvykle doporučuje, a chronické povaze kostní infekce, s níž se pacienti s DFO setkávají.

Výběr antibiotika k léčbě DFO by měl začít výběrem látek, které pokrývají předpokládané testované patogeny. Nejpřesnější mikrobiologické informace poskytuje kultivace kosti a optimální metodou pro získání vzorku nekontaminované kosti je chirurgická nebo perkutánní kostní biopsie.37,38

K léčbě DFO se osvědčily kombinace dvou látek s vysokou perorální dostupností a difuzí do kosti. Rifampicin, fluorochinolony (ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin nebo moxifloxacin) a kombinace β-laktamů a fluorochinolonů se zdají být vhodné pro léčbu stafylokokem vyvolané a gramnegativní DFO.28,39,40

Tato léčba však může být omezená vzhledem k riziku výskytu nežádoucích účinků, přičemž antibiotika jsou hepatotoxická a nefrotoxická u pacientů, kteří mají pravděpodobně komorbidity a kteří dostávají více léčebných postupů. Při léčbě pacientů s DFO proto musíme brát v úvahu denní dávky a možné nežádoucí účinky antibiotik s uspokojivou perorální biologickou dostupností a kostní difuzí.36,41

Délka antibiotického režimu

Dlouhodobá antibiotická léčba je obvyklá v retrospektivních studiích a publikovaných sériích případů medikamentózní léčby DFO. Embil et al18 uvádějí průměrnou délku perorální antimikrobiální léčby 40±30 týdnů. Valabhji et al29 uvedli medián antibiotické léčby 24 (12-48) týdnů.

V posledním desetiletí však studie s lepším metodickým designem začaly ukazovat kratší antibiotickou léčbu DFO. Senneville et al v retrospektivní studii popsali průměrnou délku antibiotické léčby 11,5 ± 4,21 týdne. Game a Jeffcoate25 uvádějí průměrnou délku počáteční empirické léčby perorálními a intravenózními antibiotiky 61 dní (rozmezí 3-349 dní) a 16 dní (rozmezí 1-44 dní). Ve studii 77 pacientů s mikrobiologickým výsledkem kostní biopsie Lesens a spol.26 uvedli, že 34 % pacientů bylo léčeno 6 týdnů, 36 % 9 týdnů a 30 % 12 týdnů nebo déle. I přesto však metodologická variabilita těchto sérií neumožňuje snadné srovnání a nelze vyvozovat závěry o délce antibiotické léčby.

Z tohoto důvodu byly v roce 2012 ve směrnici Infectious Diseases Society of America4 uvedeny doporučené doby trvání antibiotické léčby: krátká doba (2-5 dní), pokud po radikální resekci nezůstane reziduální infikovaná tkáň, a prodloužená léčba (≥4 týdny), pokud zůstane infikovaná a/nebo nekrotická kost.

Podle toho se zdá pravděpodobné, že po prodloužení antibiotické léčby po debridementu na >6 týdnů a podávání intravenózní léčby po dobu delší než týden je zbytková kost v moři vitální; proto ji lze léčit rychleji než kosti, které jsou infikované s nekrózou.

Krátce nato Tone et al42 publikovali první studii srovnávající 6 týdnů versus 12 týdnů medikamentózní léčby DFO. Autoři provedli mikrobiologickou analýzu bakteriálních izolátů a zvolili specifický antibiotický režim. Mezi skupinami nebyly zjištěny významné rozdíly v míře remise (60 % versus 70 %, P=0,50), ale významně méně nežádoucích účinků při kratší léčbě. Bylo prokázáno, že léčba antibiotiky může vést k selhání ledvin u více než čtvrtiny pacientů.43

Protože pojem remise DFO je subjektivní, zkoumali nedávno Vouillarmet et al44 užitečnost jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT)/CT bílých krvinek (WBC) jako prediktivního markeru remise DFO po 6 týdnech medikamentózní léčby pacientů s DFO. Ze 45 pacientů mělo 51,1 % negativní SPECT/CT WBC po 6 týdnech antibiotické léčby. Během 12 měsíců sledování nedošlo k relapsu u žádného pacienta s negativním WBC SPECT/CT. V celkovém souboru byla míra remise DFO 84,4 % a citlivost WBC SPECT/CT po 12 týdnech k předpovědi remise byla 100 %.

Závěrem lze říci, že je naléhavě zapotřebí dalších studií, které by rozšířily výsledky první a jediné publikované RCT,42 v níž 6týdenní podávání antibiotik nebylo horší než delší podávání, a stanovily délku podávání antibiotik při léčbě OM, pokud je spojena s infekcí měkkých tkání. Vzhledem k vysoké míře recidiv pozorovaných u pacientů s DFO se zdá vhodnější považovat za úspěch léčby ústup všech příznaků infekce, včetně obrazového hodnocení do jednoho roku po ukončení léčby.4,9

Klíčové body: medikamentózní léčba

Délka léčby antibiotiky by neměla přesáhnout 6 týdnů.

Orální podání prokázalo úspěšnější výsledky než parenterální.

Prováděná medikamentózní léčba musí být založena na bakteriích identifikovaných při odběru kostních vzorků, kdykoli je to možné (perkutánní biopsie je nejbezpečnější metodou, ale vyžaduje odborné školení).

Dlouhodobá léčba antibiotiky by mohla být omezením u pacientů s infekcí způsobenou komplikovanými, antikoagulačními nebo multirezistentními bakteriemi.

Celosvětový nárůst prevalence multirezistentních bakterií by mohl ovlivnit volbu medikamentózní léčby. Tato obava může v blízké budoucnosti upřednostnit resekci infikované kosti z důvodu bezpečnosti pacienta a snížení komplikací.

Chirurgická léčba

Vzdor publikovaným studiím o účinnosti chirurgické léčby OM doporučila Mezinárodní pracovní skupina pro diabetickou nohu ve svých pokynech zvážit chirurgickou intervenci v případech OM doprovázené šířící se infekcí měkkých tkání, zničeným obalem měkkých tkání, progresivní destrukcí kosti na rentgenovém snímku nebo kostí vystupující skrz vřed.9

V konsenzuálním prohlášení pro počáteční diagnostiku a výběr pacientů pro chirurgickou léčbu OM diabetického přednoží byla definována některá kritéria s vysokou mírou shody mezi autory, kteří dospěli k závěru, že chirurgická léčba DFO by měla být prováděna především za určitých okolností:

• DFO se systémovou toxicitou spojenou s infekcí měkkých tkání
• podstatná kortikální destrukce, osteolýza, makroskopická fragmentace kosti (sekvestrace) nebo nekrotická kost viditelná na rentgenovém snímku
• , chronicky obnažená trabekulární kost identifikovaná v rámci vředu přednoží
• otevřený nebo infikovaný kloubní prostor
• protetické srdeční chlopně45

Chirurgický zákrok je u pacientů s DFI nezbytný k odvedení hnisu, ekonomické resekci všech nekrotických tkání a drastické redukci biofilmu a tím i bakterií obsažených uvnitř. Zatímco však chirurgický zákrok může být nutný urgentně pro léčbu infekcí měkkých tkání, OM diabetické nohy sama o sobě není důvodem k urgentní operaci nebo amputaci. Nejzávažnější a nejožehavější komplikace spojené s DFO, jako je gangréna, septikémie a septický šok, jsou spíše sekundární v důsledku infekcí měkkých tkání a/nebo nekrózy ischemických tkání než v důsledku osteoartikulárních infekcí.37

V poslední době je chirurgická léčba DFO založena na konzervativní chirurgii (CS) s cílem vyhnout se menším i větším amputacím.46,47 Výhody chirurgické léčby byly dlouho považovány za zásadní v léčbě DFO s cílem zmírnit působení antibiotik a dokonce je nahradit v případě, že podáváním samotných antibiotik dosahujeme špatných výsledků. Dalšími faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou mikro- a makrovaskulární komplikace, které ohrožují prokrvení infikované tkáně nohy, a vlastnosti infikované kosti, která postihuje především kortikální část kosti. Všechny tyto procesy by mohly vést ke snížení účinnosti antibiotik v těchto oblastech. Navíc byla popsána intolerance některých antibiotik v důsledku onemocnění ledvin nebo jater a přítomnost rezistentních bakterií jako potenciální indikace pro chirurgický přístup k DFO. Další výhodou chirurgické léčby založené na CS může být zkrácení doby trvání antibiotické terapie.46 Výhodami popsanými v předchozích studiích byla nižší míra amputací, vysoké procento záchrany končetiny, nízké riziko recidivy díky chirurgickému odlehčení a odběru vzorků pro mikrobiologickou a histologickou analýzu.48,49 Vzhledem k těmto výhodám byla chirurgická léčba některými autory považována za primární možnost.20,39,46,49-51

Hlavními nevýhodami chirurgických postupů jsou možný výskyt syndromu přenosu, kdy nové vředy mohou vést k další komplikaci, včetně nové kostní infekce, vyšší náklady, zvýšená operační komorbidita a výskyt nestabilní nohy.17,46

Většina studií, které analyzovaly chirurgickou léčbu OM, stanovila různé výsledky týkající se remise, recidivy ulcerací, nových epizod OM, větších nebo menších amputací a úmrtí, ale bylo provedeno jen málo studií s dlouhodobým sledováním a ještě méně studií, které prospektivně srovnávaly oba způsoby léčby. Ukázalo se, že výsledky CS do značné míry souvisejí s přítomností ischemie nebo infekcí měkkých tkání.52

Ohledně četnosti recidiv a recidivujících ulcerací bylo provedeno několik studií a jejich výsledky se lišily. Aragón-Sánchez et al publikovali prospektivní studii k jejich stanovení a získali u popsaných výsledků míru 4,6 %, resp. 43 %. Pokud jde o míru amputací a úmrtí, stejná studie získala míru 39,5 % pro menší amputace, 1,2 % pro větší amputace a 13 % během sledování.52 Jiná prospektivní studie dosáhla míry rekurentních ulcerací 41 % a ukázala, že první metatarzální kost má nejvyšší riziko rekurentních ulcerací.17

Jednou z komplikací, které se mohou po operaci vyskytnout, je reziduální OM a její výsledky byly analyzovány v několika studiích. Atway et al53 získali 40,7% míru reziduální OM; v jiné studii však byla tato míra nižší – 16,9 %.52

Další studie zjistily, že agresivní chirurgický přístup proti FI, včetně OM, u hospitalizovaných diabetiků byl spojen s 13% mírou amputace nad kotníkem.54

Jedním z prognostických faktorů pro chirurgické řešení DFO je přítomnost ischemie, nekrózy nebo infekce měkkých tkání.50 Fuji et al navrhli vhodnou chirurgickou léčbu diabetické OM přednoží zahrnující ischemii nebo středně těžkou infekci měkkých tkání a míra zhojení pacientů s ischemickým postižením byla 86,6 %, přičemž recidiva OM nebyla pozorována.55

Výběr vhodné operační techniky pro DFO

Některé studie dospěly k závěru, že CS bez lokální nebo vysokoúrovňové amputace je úspěšná téměř v polovině případů DFO.50

Výběr různých operačních možností někdy závisí na schopnostech chirurga při práci v multidisciplinárním týmu. Byla poskytnuta ukázka chirurgických technik při resekci kostní infekce z přednoží při současném zamezení amputace. Definitivní role těchto postupů musí být vyhodnocena v prospektivních studiích řešených zkušenými týmy diabetické nohy.47 Mnoho studií dospělo k závěru, že nejvhodnější léčbou může být omezený chirurgický zákrok (resekce infikované a nekrotické kosti bez amputace) v kombinaci s antibiotickou léčbou.49,56,57

Jiná studie, která zjišťovala výskyt komplikací spojených s primárním uzávěrem u chirurgických zákroků prováděných pro DFO ve srovnání s těmi, které byly zhojeny sekundárním záměrem, dospěla k závěru, že primární chirurgický uzávěr nebyl spojen s větším počtem komplikací.58

Co se týče chirurgických technik, jiná nedávná studie hodnotila dobu rekonvalescence a vznik komplikací při dorzálním a plantárním přístupu k resekci hlavice metatarzu u pacientů s DFO komplikovaným OM. Oba přístupy poskytly podobnou dobu hojení; u pacientů podstupujících dorzální přístup se však vyvinulo více pooperačních komplikací než u pacientů podstupujících plantární přístup.59

Klíčové body: chirurgická léčba

Pokyny doporučují, aby byl chirurgický zákrok doporučen v případech OM doprovázené šířící se infekcí měkkých tkání, zničeným obalem měkkých tkání, postupující destrukcí kosti na rentgenovém snímku nebo kostí vystupující skrz vřed.

Chirurgická léčba byla dlouho považována za nezbytnou při léčbě DFO, aby se usnadnilo působení antibiotik.

Chirurgická léčba při léčbě DFO je indikována, aby se zabránilo menším a větším amputacím.

Hlavními nevýhodami chirurgických postupů jsou recidivující ulcerace, vyšší náklady, zvýšená operační komorbidita a výskyt nestabilní nohy.

Volba různých chirurgických možností někdy závisí na schopnostech chirurga při práci v multidisciplinárním týmu.

Chirurgická versus medikamentózní léčba DFO

Studií, které by analyzovaly medikamentózní a chirurgickou léčbu, je málo a věnuje se jim malá pozornost.

Van et al porovnávali výsledky pacientů s DFO léčených medikamentózně nebo chirurgicky. Chirurgičtí pacienti podstoupili CS spojenou s antibiotiky, zatímco medikamentózní pacienti dostávali pouze antibiotika.46 CS přispěla ke zvýšení míry zhojení FU s OM ve srovnání se samotnou medikamentózní léčbou.

Lesens et al ve studii pacientů ze čtyř center ve Francii a Španělsku porovnávali výsledky pacientů s kultivačně prokázaným Staphylococcusaureus DFO, kteří byli léčeni medikamentózně (pouze antibiotická léčba, kromě debridementu měkkých tkání u lůžka) nebo chirurgicky (operační léčba kombinovaná s dlouhodobou antibiotickou léčbou). Výsledky byly u obou skupin podobné: příznivé v 80 % v chirurgické skupině a 87 % v medikamentózní skupině.60

V jiné retrospektivní studii se 147 pacienty s DFO Game a Jeffcoate zjistili, že 113 pacientů léčených pouze antibiotickou terapií podstoupilo amputaci končetiny (větší amputaci u šesti pacientů a menší amputaci u 28) a míra remise byla podobná v chirurgické i medikamentózní skupině (78 %.6 % a 82,3 %).61

Tan et al zaznamenali nižší míru amputace nad kotníkem u pacientů, kteří podstoupili debridement nebo lokální omezenou amputaci, než u pacientů léčených pouze antibiotickou terapií, přičemž doba hospitalizace byla kratší.54

První randomizovaná klinická studie, která prospektivně srovnávala výsledky pacientů léčených medikamentózním a chirurgickým přístupem k DFO, byla provedena v roce 2014 a uváděla výsledky prospektivní studie, jejímž cílem bylo srovnat výsledky pacientů s DFO léčených pouze antibiotiky oproti pacientům, kteří podstoupili CS. Na konci 12týdenního sledování po léčbě dosáhlo primárního zhojení 18 pacientů (75 %) v lékařské skupině oproti 19 pacientům (86,3 %) v chirurgické skupině (P=0,33). Mezi oběma skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl, pokud jde o dobu do zhojení (7 versus 6 týdnů) nebo drobné amputace (P=0,336). Autoři dospěli k závěru, že antibiotika a chirurgická léčba mají podobné výsledky, pokud jde o míru zhojení, dobu do zhojení a krátkodobé komplikace u pacientů s neuropatickými vředy přednoží komplikovanými OM bez ischemie nebo nekrotizující infekce měkkých tkání.22

V tabulce 1 jsou shrnuta hlavní rozhodovací kritéria pro medikamentózní versus chirurgický přístup.

Tabulka 1 Kritéria pro výběr primárně antibiotického nebo chirurgického přístupu k osteomyelitidě diabetické nohy

Prospektivní kohortová studie účinnosti kombinované chirurgické a medikamentózní léčby u pacientů s OM postihující především přednoží dospěla k závěru, že kombinovanou chirurgickou a medikamentózní léčbou DFO lze dosáhnout přijatelné končetinovémíru záchrany a zkrátit dobu do zhojení, délku antibiotické léčby a míru recidivy rány.62

Závěrem lze říci, že o způsobu léčby pacientů často rozhodují názory odborníků a retrospektivní studie s nízkou úrovní důkazů, což neumožňuje dosáhnout jasného a standardizovaného konsenzu ohledně terapie.63

Přes existenci publikovaných pokynů se přístupy k léčbě mohou značně lišit64,65 a různí odborníci mají různé názory na volbu antibiotik, způsob a délku podávání a místo operace.66

Adjuvantní terapie

Dosud není k dispozici dostatek údajů, které by prokázaly účinnost různých adjuvantních terapeutických postupů, jako jsou růstové faktory granulocytů, hyperbarická kyslíková terapie a lokální systémy dodávající antibiotika, při léčbě DFO.67-72

Závažný problém rezistence pozitivních patogenů a nedostatek nových antimikrobiálních látek představují hlavní výzvy v léčbě těchto pacientů. Jako řešení tohoto problému mnozí zvolili lokální systémy dodávání antibiotik.73-76

Teoreticky jsou hlavními výhodami lokálních systémů dodávání antibiotik vyšší koncentrace antibiotika v postižené oblasti, farmakokinetické výhody, schopnost překonat možnost výskytu rezistentních patogenů a v případě biodegradabilního materiálu i vyhnutí se dalším chirurgickým výkonům. Zkušenosti s DFO jsou však omezeny na kazuistiky a série případů a neexistují údaje, které by bylo možné použít pro srovnání této terapie se standardní medikamentózní léčbou. Proto nelze v současné době vydat žádná konkrétní doporučení týkající se indikací nebo doby aplikace této léčby.77

Nejnovější přehled o systémech lokálního podávání antibiotik78 dospěl k závěru, že představují slibnou farmaceutickou možnost v léčbě DFO. Ke stanovení jejich účinnosti a vymezení rámce pro jejich použití jsou zapotřebí dobře navržené randomizované klinické studie. V současné době je úloha lokálních systémů pro doručování antibiotik v léčbě DFI omezená a vymyká se rutinní praxi.

Diskuse

Bylo prokázáno, že při léčbě OM jsou účinné jak medikamentózní, tak chirurgické možnosti.21,22,28,37,60,66 Existují však i kritéria, kde panuje shoda na tom, která by byla nejlepší počáteční léčbou v závislosti na charakteristice pacienta. Tak, když je OM spojen s infekcí měkkých tkání nebo ischémií,9 liší se jak prezentace, tak klinické charakteristiky, a tím i léčba. Prvním závěrem by tedy mohlo být, že neexistuje jediná léčba DFO, protože se nejedná o jediné onemocnění a jeho souvislost s infekcí měkkých tkání, ischémií, lokalizací a charakteristikami pacienta určuje výsledek bez ohledu na možnosti léčby.

Po analýze literatury můžeme říci, že existuje shoda v tom, kdy by v léčbě DFO byla na prvním místě chirurgická nebo medikamentózní léčba.9,16,22,37

Pokud však léčíme DFO medikamentózně, je třeba zajistit dobrou volbu antibiotika s dobrou biologickou dostupností a správnou délku léčby v závislosti na charakteristice pacienta a infekce,37 hodnotit dávkování,36 protože při absenci terapie kostní resekcí by antibiotická léčba měla trvat nejméně 6 týdnů,4,42 což uvádí i literatura, a v takovém případě se délka a dávkování bude řídit charakteristikou a komorbiditami pacienta. U pacientů s onemocněním ledvin je třeba upravit dávkování antibiotik z baktericidního na bakteriostatické ovlivňující účinnost antibiotika.

Další překážkou medikamentózní léčby OM je přesná doba, kdy by měla být antibiotická léčba ukončena. Referenční rozpětí 6 týdnů shromážděné v literatuře je založeno na jediné studii.42 Nezdá se být dostatečně silné, aby podpořilo univerzální doporučení. Mohou existovat pacienti, u kterých by bylo nutné antibiotickou léčbu prodloužit, ale stále nemáme odpověď na otázku, jak dlouho by měla trvat.

Dalším důležitým omezením týkajícím se medikamentózní léčby DFO je obtížné získání vzorku kosti pro mikrobiologickou kultivaci, protože existují omezení při získávání kultivačních vzorků. Existují rozpory, pokud jde o nejlepší způsob získání vzorku. Doporučení v literatuře pro perkutánní kostní biopsii jsou rovněž založena na zkušenostech jediné skupiny.79 Všimněte si, že tyto postupy jsou obtížně proveditelné vzhledem k omezením v oblasti školení odborníka, nástrojů a vybavení (např. prostředky jako operační sál).26,80 Takto je někdy – zejména v primární péči, kde by získání kostní kultury a ještě více perkutánní kultivace bylo omezeno – antibiotická léčba vedena naslepo, což omezuje i začátek této léčby. Je důležité zdůraznit, že lepších výsledků DFO s antibiotiky bylo dosaženo ve studiích, v nichž byl výběr antibiotik proveden na základě kostní kultivace; tyto výsledky proto nelze extrapolovat do každodenní praxe, kdy jsou pacienti léčeni medikamentózně, ale bez potvrzení kostní kulturou.

Dalším problémem je, že typ DFO, který by měl být primárně léčen antibiotiky, má profil chronického charakteru a mohl by být léčen v ambulantních zařízeních (primární péče a komunita), kde pacienti nemají přístup k odborníkovi na infekční nemoci, jako je specialista na infekční nemoci nebo internista.

Ujištění, že DFO je vyloučena, je další otázkou při léčbě pacientů výhradně antibiotiky. Jedna studie ukázala, že i při chirurgické resekci kosti zůstává >40 % pacientů infikováno na okrajích kosti;17 po režimu medikamentózní léčby si tedy nemůžeme být jisti, jaké procento reziduálních infekcí bychom měli po 6 týdnech léčby doporučované literaturou. Otázka tedy pravděpodobně zní: Máme k dispozici nějaký zánětlivý marker, který by mohl indikovat remisi DFO? Snížení zánětlivých klinických příznaků nemůže souviset s ústupem DFO, zejména u chronického OM, který je jednou z hlavních indikací medikamentózní léčby. Navíc některé zánětlivé markery, jako CRP, ESR a prokalcitonin, mohou souviset se zánětlivými reakcemi a ne skutečně s hojením kosti. Pouze normalizace ESR prokázala potenciální souvislost s remisí DFO.22

Je důležité vzít v úvahu, že pokud léčíme pacienty s DFO pouze antibiotiky, měli bychom pacienty pečlivě sledovat pomocí následných kontrol, abychom zjistili časné komplikace, které se u nich mohou v průběhu léčby objevit, a měli jasnou představu o tom, kdy a kam pacienta při výskytu infekčních komplikací odeslat ke zkušenému chirurgovi. To znamená, že výhradní léčba těchto pacientů v prostředí, kde není specializovaný chirurg, který by mohl komplikace řešit nebo vyřešit, je logicky omezením, protože tito pacienti musí být léčeni multidisciplinárním týmem s dostupností kvalifikovaného chirurga v každém okamžiku, aby mohl komplikace řešit medikamentózní léčbou.81

Dosud nebyla provedena žádná studie, která by analyzovala compliance pacientů, když léčíme DFO antibiotiky. Pravděpodobně bychom se mohli setkat s pacienty s nízkou adherencí k antibiotickým režimům, zejména při střednědobé nebo dlouhodobé antibiotické léčbě, což znamená, že implementace na základě výsledků těchto studií do každodenní praxe by mohla mít odlišné výsledky.

Co se týče chirurgické léčby, mnoho autorů ji obhajuje jako prakticky jedinečnou a nejúčinnější možnost léčby OM. Léčba těchto pacientů chirurgickou cestou je však neosvobozuje od závažných pooperačních komplikací, z nichž nejvýznamnější jsou recidivující ulcerace.17 Bylo prokázáno, že míra recidivujících ulcerací po resekci hlavice metatarzu je vysoká v závislosti na hlavici, která je resekována. Důležitá je také volba techniky, protože množství resekované kosti je důležité, pokud jde o výskyt recidivující ulcerace.82

Na druhé straně rostoucí prevalence lézí s neuroischemickou etiologií pravděpodobně povede v budoucnu k většímu počtu chirurgických kontraindikací, protože cévní stav pacienta by se vyhnul operaci, zejména těm, které vyžadují rozsáhlé debridementy.9,48 Proto další možnou překážkou této léčby bude sladění cévního stavu s provedením chirurgické techniky, zejména u pacientů, kteří podstupujírevaskularizaci, s nedostatečnou úrovní cévního stavu pro podporu rozsáhlého chirurgického debridementu nebo rozsáhlé kloubní resekce.

Provádění chirurgických výkonů navíc vyžaduje specializaci chirurga, aby se snížilo riziko pooperačních komplikací,83,84 zejména recidivujících ulcerací.85 CS byla popsána jako účinná a bezpečná alternativa pro tyto pacienty,47 ale vyžaduje znalost specifických technik nohy, což ztěžuje přenos této léčby do jiných chirurgických specializací, jako je všeobecná chirurgie, plastická chirurgie, cévní chirurgie nebo jiné typy, které postrádají experimentování s chirurgickými technikami na noze.

Dalším omezením jsou náklady, zejména v některých prostředích, kde pacient musí převzít náklady spojené s léčbou, nebo v některých zemích, kde je málo prostředků a přístup k chirurgické léčbě, což podstatným způsobem zvyšuje náklady a snižuje tak šance těchto pacientů, kteří mají obecně nízkou socioekonomickou úroveň, a přístup k ní v těch zemích, kde není univerzální pokrytí léčby, je komplikovaný.

Tipy, výzvy a řešení

Každý odborník, který se zabývá léčbou DFO, musí mít na paměti, že se jedná o onemocnění, které má několik klinických projevů a terapie bude ovlivněna především přítomností infekcí měkkých tkání i nekrotizujících infekcí, cévním onemocněním a lokalizací vředu. Pokud se přidružená infekce měkkých tkání rychle šíří a je lokalizována ve střední nebo zadní části chodidla, je chirurgický zákrok povinný.

DFO s chronickým průběhem omezeným na přední část chodidla, spojená s malými DFU, s dobrým profilem cévního stavu pacienta, který je snadno odlehčitelný, by mohla být léčena především antibiotiky. Během léčby je však třeba zvážit pečlivé sledování a omezení délky antibiotické terapie. Pokud medikamentózní léčba infekci kosti nevyřeší nebo pokud se objeví komplikace, měla by být pacientovi nabídnuta možnost chirurgického řešení.

V případech, kdy vředy obnažují kloubní chrupavku nebo je jasná vizualizace kosti, většina publikací prokázala, že možnost překrytí kosti novou tkání je velmi nízká; proto by v těchto případech bylo vhodnější tyto pacienty řešit resekcí kosti.

Je zapotřebí více RCT, i když pravděpodobně hlavní omezení by se týkalo výběru co nejhomogennějších pacientů, kteří by trpěli infekcemi s podobnými bakteriemi, protože v závislosti na typu bakterií by byla odpověď na antibiotika různá, a podmínění managementu pacientů na základě mikrobiologické variability DFO.

Je zapotřebí dalších RCT s velkými vzorky a dlouhodobým sledováním. Mnoho výzkumů bylo provedeno v oblasti pooperačních komplikací, kde byla použita chirurgická léčba, ale studie medikamentózní léčby měly krátké sledování. Bylo by také zajímavé vědět, co se děje u této skupiny pacientů při dlouhodobém sledování, aby bylo možné zhodnotit všechny možné komplikace, které se u nich mohou vyskytnout, jako jsou recidivy, opakované ulcerace nebo vznik nových infekcí.

Při medikamentózní nebo chirurgické léčbě, v obou variantách, se zdá být připravenost více než rozumná, pokud léčíme pacienty s DFO, což znamená, že u tohoto typu pacientů je nutný multidisciplinární přístup, aby se předešlo komplikacím.