Odpovědi na naše analýzy testů léčiv/toxikologie na zvířatech, a pokračující obhajoba testování léčiv na zvířatech

Po zveřejnění každého z našich tří vzájemně se doplňujících dokumentů v letech 2013, 2014 a 2015 jsme napsali desítkám zástupců farmaceutických společností, regulačních orgánů a dalších zainteresovaných stran s žádostí o zpětnou vazbu, čímž jsme doufali, že navážeme na naši práci a zahájíme určitý dialog o této důležité otázce s etickými důsledky pro používaná zvířata i pro lidské uživatele léčiv. Zklamáním bylo, že jsme obdrželi jen málo odpovědí a téměř všechny byly šablonovité, zdvořilé, ale nezajímavé. Asociace britského farmaceutického průmyslu (ABPI) vyjádřila určité obavy ohledně různých atributů souboru dat, který jsme použili, ale naše podstatná, zveřejněná odpověď představovala úplné vyvrácení. Možná se zpožděním britské Národní centrum pro 3R (NC3Rs) – navzdory svému původně odmítavému postoji – oznámilo v létě 2016 vlastní projekt spolupráce s ABPI, jehož cílem je analyzovat údaje z průmyslu. To samozřejmě vítáme, samozřejmě za předpokladu, že bude probíhat transparentně a objektivně a pokud možno pod nezávislým dohledem. Její netrpělivě očekávaná zpráva se očekávala koncem roku 2018, ale v době psaní tohoto článku stále nebyla oznámena.

Někteří zastánci testování léků na zvířatech mezitím pokračovali v argumentaci, že tyto testy jsou užitečné, s odvoláním na některé z mála předchozích zpráv, které naznačují, že by tomu tak mohlo být. To je třeba řešit, protože tento závěr není těmito pracemi podložen. Jedna z těchto zpráv , jak jsme již uvedli v naší práci, neodhadla specifičnost, bez níž nelze vypočítat důkazní váhu směrem k pravděpodobnosti toxicity/netoxicity pro člověka, kterou poskytují zvířecí modely – což je přesně to, co potřebujeme vědět. Jak sami autoři citované studie uznali, „úplnější vyhodnocení tohoto aspektu prediktivity bude důležitou součástí budoucího prospektivního průzkumu“. Jiná takto citovaná zpráva ukázala, že předvídatelnost u lidí je u některých terapeutických oblastí vyšší než 90 % – ukázala však také mnoho dalších oblastí, kde výsledky studií na zvířatech významně nekorelovaly s pozorováními u lidí, což bylo přehlédnuto. Důležité je, že tato analýza také využívala poměry pravděpodobnosti (LR) a autor argumentoval, proč je to lepší a nezbytné – podobně jako my v našich vlastních článcích. Naše zdůvodnění pro použití LRs – na místě na počátku našich analýz, předtím, než byla analyzována jakákoli data, a společné s výše uvedenou studií – bylo jednoduše proto, že LRs jsou mnohem vhodnější a komplexnější, zahrnují citlivost a specifičnost, které jsou nezbytné k odvození skutečné hodnoty výsledků jakéhokoli testu, a které jsou lepší než prediktivní hodnoty (PVs), protože nezávisí na prevalenci nežádoucích účinků. Podrobně jsme se tím zabývali v našich pracích a ostatní tento přístup výslovně podpořili .

Další, nedávno publikované analýzy toxikologických údajů o lécích

V minulém roce byly publikovány dvě studie podobné té naší. Vzhledem k našemu zájmu o tuto problematiku a vzhledem k jejímu etickému a vědeckému významu bychom rádi přispěli k diskusi a debatě tím, že zdůrazníme oblasti, se kterými souhlasíme a které vítáme, ale také některé problémy, které s těmito pracemi a jejich závěry máme.

Monticello et al.

Studii, která se neomezuje na PV, ale opírá se o ně, publikovali zcela nedávno Monticello et al. v listopadu 2017 . Přestože vítáme a oceňujeme snahu autorů objasnit tuto kontroverzní a nepřehlednou problematiku, domníváme se, že je třeba se zabývat jejich závěrem, že: „Tyto výsledky podporují současné regulační paradigma testování na zvířatech při podpoře bezpečného vstupu do klinických studií a poskytují kontext pro vznikající alternativní modely.“

Podle našeho názoru existuje několik důležitých výhrad. Asi nejvýznamnější je, že – ačkoli autoři uvádějí jak PV, tak LR – na podporu svých závěrů se zaměřují téměř výhradně na negativní prediktivní hodnotu (NPV). To je vzhledem k povaze těchto statistických ukazatelů a s nimi spojeným vlastnostem a nedostatkům záhadné, a to zejména vzhledem k tomu, že autoři některé z nich výslovně diskutují, než je nakonec přehlédnou. Například i když připouštějí, že LR „nejsou ovlivněny klinicky pozitivní prevalencí“ (což je důvod, proč, jak někteří tvrdí, mohou být lepší), nebrání to autorům v tom, aby se dále soustředili na PV, které jsou ovlivněny prevalencí toxicity.

V našich analýzách jsme poměrně podrobně argumentovali, proč by se LR měly používat přednostně před PV , jak bylo uvedeno výše. V literatuře pro to existuje hojná podpora. Stručně řečeno, odborníci tvrdí, že LR jsou „optimální volbou“, jsou „informativnější než PV“ a jsou „nejsilnějším ukazatelem diagnostické užitečnosti“, protože zahrnují citlivost a specifičnost a jsou nezávislé na prevalenci, kterou je třeba vzít v úvahu pro odhad hodnoty testu (viz ).

Monticello et al. Přesto se zdá, že autoři přehlížejí přínos těchto screeningových aktivit, když docházejí k závěru, že to nejsou ony, ale nedostatek toxicity v testech na zvířatech, který předpovídá nedostatek klinické toxicity, a to do té míry, že podporují současné paradigma zaměřené na testování na zvířatech. To, co rovněž zpochybňuje jejich závěr – a to i při přijetí postoje autorů a stranou LR, aby se soustředili na PV – je, že jimi vypočtené pozitivní PV (PPV) byly relativně nízké (uváděný průměr pouhých 36 %, i když byla vyloučena kategorie „ostatní“ orgány s nízkým skóre); autoři se rozhodli uvést, že z 36 uváděných hodnot byly dvě působivé hodnoty pro primáty nehumánní (NHP), a to v kategoriích nervový systém a gastrointestinální trakt. Musíme se ptát, jak to může „podpořit současné regulační paradigma testování na zvířatech“. Testy na zvířatech údajně neexistují jen proto, aby „podpořily bezpečný vstup do klinických studií“ tím, že předpovídají, která léčiva by nemusela být toxická pro člověka – mají také sloužit jako účinný prostředek k odhalení, která léčiva by mohla být škodlivá.

Pokud se v analýze Monticella a kol. místo PV zkoumají LR (viz náš argument výše), objeví se jasnější obrázek. Uváděné inverzní negativní LR (iNLR) jsou skutečně velmi nízké – někdy menší než 1,0 a často sotva větší než jednotka – což naznačuje, že testy na zvířatech neposkytují žádnou důkazní váhu pro pravděpodobnost, že lék nebude vykazovat žádnou toxicitu u lidí. To je přesně to hlavní zjištění, které jsme uvedli v našich článcích a které je základem našeho tvrzení, že testy na zvířatech nejsou vhodné pro daný účel. Uvádějí průměrnou hodnotu iNLR pouhých 1,5-1,6 a průměrnou hodnotu pozitivního LR (PLR) 2,9. Z toho vyplývá, že v případě testů na zvířatech je průměrná hodnota iNLR nižší než průměrná hodnota PLR. To jsou nízké hodnoty LR, které naznačují, že testy na zvířatech mají velmi malou důkazní váhu pro pravděpodobnost toxicity/nepřítomnosti toxicity pro člověka. Podobně nízké hodnoty iNLR uvádějí i pro hlodavce, psy a opice, jak jsme zjistili i my. Stručně řečeno, v mnoha ohledech vlastně opakují a posilují naše zjištění v souladu s jejich tvrzením v oddíle 2.7 jejich metod, že: „Obecně platí, že test je považován za „diagnostický“ při předpovídání pozitivního výsledku, pokud je LR+ >10, nebo pro předpovídání negativního výsledku, pokud je iLR- >10.“ Z jejich 36 možných výsledků pouze dva PLR/LR+ splňovaly autory uznávanou „diagnostickou“ definici hodnoty > = 10 a žádný z iNLR/iLR- ji nesplňoval. Ve skutečnosti bylo 30 hodnot iLR- < =2, přičemž většina z nich byla v jednotce nebo kolem ní; tj. neposkytovaly vůbec žádnou důkazní váhu. Jinými slovy, podle definice a kritérií, které uvádějí, nelze testy na zvířatech na základě jejich údajů a jejich analýzy považovat za diagnostické/prediktivní.

Ceníme si toho, že autoři uznávají některé důležité body týkající se této oblasti vědy obecně, stejně jako některá omezení své studie. Stejně jako my ve své vlastní práci uvádějí „omezené“ úsilí o analýzu hodnoty testů na zvířatech v minulosti a uznávají, že jsou založeny na „historickém precedentu“ a předpokladu hodnoty. Pokud jde o jejich analýzu, uznávají, že jejich údaje zahrnovaly pouze 182 léčiv (ve srovnání například s našimi > 3200); zabývali se pouze shodou testů na zvířatech/fází I a nezahrnuli pozdější fáze klinických studií, ve kterých selže více léčiv. Jejich studie také použila málo širokých kategorií nežádoucích účinků léků (ADR), což zvýhodňuje jejich hypotézu ve srovnání s více a přísnějšími klasifikacemi; a spojili myši a potkany jako „jeden účinný druh“, přestože myši a potkani často vykazují významné rozdíly v toxicitě . A konečně, neuvedli žádný střet zájmů, ale ve svém poděkování poděkovali téměř 20 biofarmaceutickým společnostem a mají vazby na devět společností. I když nenaznačujeme žádné nekalé jednání, někteří by mohli namítnout, že by mohli mít zájem na ospravedlnění historického a současného používání zvířat při testování léčiv ze strany svého odvětví a společností.

Clark a Steger-Hartmann

Jednalo se o analýzu více než 3000 léčiv na základě údajů v rozsáhlé databázi PharmaPendium společnosti Elsevier . Autoři zvolili podobný přístup jako my, když pomocí LR určili diagnostickou sílu testů na zvířatech pro informování o toxicitě u člověka, a také došli k závěru, že jejich studie potvrdila naše vlastní významné zjištění: „…bylo zjištěno, že absence těchto příhod v neklinických studiích není dobrým prediktorem bezpečnosti u lidí, čímž se částečně potvrzují zjištění Bailey et al. (2014). “

Potvrzení našeho podstatného zjištění je nesmírně důležité ze dvou důvodů. Zaprvé, ačkoli jsme neusilovali o potvrzení našeho vlastního přístupu a publikací, ale vždy jsme jim maximálně důvěřovali, některé zúčastněné strany s opačnými názory na hodnotu testování léčiv na zvířatech měly v úmyslu naši práci očernit. Za druhé, bez ohledu na to, jak dobře může jakýkoli test na zvířatech (hypoteticky) předpovídat toxicitu pro člověka, je to právě absence toxicity u zvířat, která je rozhodujícím faktorem pro postup nového léku do klinických (humánních) studií. Jak i nadále tvrdíme, pokud testy na zvířatech v tomto zásadním ohledu selhávají – jak se zdá -, znamená to nejen, že tyto testy nejsou vhodné pro svůj celkový účel (identifikaci bezpečných a účinných humánních léčiv), ale musí to mít důsledky pro farmaceutický průmysl a jeho regulační orgány a pro jejich přístup k testování léčiv obecně.

Tento článek také potvrdil naše další hlavní zjištění, které naznačuje, že nežádoucí reakce v testech na zvířatech se ve skutečnosti pravděpodobně objeví i u lidí (i když, což je důležité, často ne podobným způsobem). Zásadní však je, že jsme důsledky tohoto aspektu interpretovali odlišně. Jak autoři tohoto článku, tak my sami jsme zjistili, že tento aspekt je velmi variabilní, bez jasného vzorce z hlediska typů toxických účinků nebo typů léčiv. Proto jsme dospěli k závěru, že tento aspekt nelze považovat za zvláště relevantní nebo spolehlivý. Clark a Steger-Hartmann nicméně uvedli několik příkladů, kdy zvířata skutečně předpovídala toxicitu pro člověka, ale neprokázali ani nezvážili oblasti, kde byl tento prediktivní aspekt nižší, neexistoval nebo byl negativní. Některé z příkladů, které uvedli, byly skutečně jen těsně nad statistickým prahem, který si sami stanovili. V důsledku toho se domníváme, že zatímco jejich údaje i naše vlastní údaje podporují jejich závěr, že „převod mnoha klíčových pozorování ze zvířat na člověka je potvrzen jako prediktivní“, nepodporují jejich závěr, že jejich studie „…potvrdila obecnou prediktivitu pozorování bezpečnosti zvířat pro člověka“. K tomu přistupují velmi špatně předvídatelná pozorování, která lze považovat pouze za závažná, jako je smrt, křeče, pohybové poruchy a poruchy jater.