Mu opioidní receptory v jedné oblasti mozku přispívají k averzi k Naloxonu
Tato studie zjistila, že:
- Myši geneticky upravené tak, aby neměly mu opioidní receptory v mediální habenule, byly méně citlivé na nepříjemné účinky opioidního antagonisty naloxonu a vykazovaly méně abstinenčních příznaků vyvolaných naloxonem.
- Modifikované myši stále pociťovaly normální lokomotorické, bolest tlumící a odměňující účinky morfinu.
Mu opioidní receptory (MOR) jsou známé tím, že zprostředkovávají příjemné a posilující účinky opioidních drog. Studie sponzorovaná agenturou NIDA, kterou provedla Dr. Laura-Joy Boulosová z Douglasova výzkumného centra McGillovy univerzity a její kolegové, nedávno zjistila, že MOR umístěné na určitých buňkách v mozkovém „centru averze“, mediálním habenule, mohou regulovat také nepříjemné neboli averzivní účinky. Vědci prokázali, že tyto MOR jsou zodpovědné za chování a abstinenční příznaky vyvolané opioidním antagonistou naloxonem.
„Jedná se o zcela novou roli MOR, který je klasicky znám jako receptor produkující odměnu prostřednictvím disinhibice dopaminových neuronů na úrovni mezolimbických sítí,“ vysvětluje hlavní řešitelka studie Dr. Brigitte Kiefferová. „Naše data ukazují, že tento receptor by také omezoval averzi na úrovni jiného mozkového okruhu zahrnujícího habenula, což naznačuje, že MOR je nejen ‚pro odměnu‘, ale také ‚proti averzi‘,“ dodává.
Mediální habenula je oblast mozku centrálně zapojená do zpracování nepříjemných zážitků. Tato oblast má však také nejvyšší hustotu MOR v mozku, které obecně zpracovávají signály související s odměnou. Aby výzkumný tým zjistil, zda se MORs podílejí také na zpracování averze, použil cílenou genetickou manipulaci u myší, aby odstranil MORs z podskupiny neuronů, které se nacházejí hlavně v mediální habenule. Exprese MOR ve všech ostatních oblastech mozku zůstala nedotčena. Následně byly jak modifikované myši, tak myši sloužící jako kontrolní, které exprimovaly MOR normálně v celém mozku, léčeny morfinem a/nebo jeho antagonistou naloxonem a jejich reakce na obě léčiva byly analyzovány.
Morfin měl u modifikovaných myší stejné behaviorální a bolest tlumící účinky jako u kontrolní skupiny a všechna zvířata pociťovala odměňující účinky morfinu (viz obrázek 1). Reakce na naloxon se však u obou skupin lišily. Na rozdíl od kontrolní skupiny se myši s chybějícími MOR v mediální habenule již nevyhýbaly místu, kde dostaly naloxon (míra averzivního účinku naloxonu). Kromě toho vykazovaly modifikované myši závislé na morfinu méně fyzických příznaků abstinenčních příznaků vyvolaných naloxonem (viz obrázek 2). Dr. Kieffer vysvětluje: „To znamená, že velká část averzivního účinku naloxonu se odehrává na úrovni MOR v habenule v mozku.“
Ale jak přesně se MOR v mediální habenule podílejí na souhře odměňujících a averzivních účinků? Různé oblasti mozku přiřazují hodnotu podnětům z prostředí tím, že určují, zda jsou tyto podněty odměňující a je třeba se k nim přiblížit, nebo jsou averzivní a je třeba se jim vyhnout. Z nich mediální habenula kóduje averzivní zážitky. Vědci také vědí, že aktivace MOR zpravidla inhibuje neuronální aktivitu. Dr. Kiefferová a její tým proto předpokládali, že MOR v habenule normálně inhibují aktivitu habenulárních neuronů a udržují tuto mozkovou strukturu co nejméně aktivní. To by omezovalo averzi nebo averzivní stavy (viz obrázek 3).
Ačkoli mezi mozkem myší a lidí existují jasné rozdíly, je známo, že lidská habenula ovlivňuje drogovou závislost. Proto mohou mít výsledky této studie důsledky i pro averzi vyvolanou naloxonem u lidí.
Tato studie byla podpořena grantem NIDA DA005010.
Titulek a textový popis obrázku 1
Titulek – (Nahoře) Aby vědci změřili účinky morfinu na zmírnění bolesti, měřili, jak dlouho zvířata nechají ocas v teplé vodě, než ho stáhnou s morfinem a bez něj. (Dole) Aby určili odměňující účinky morfinu, vypočítali skóre podmíněné preference místa (CPP), které odráží, o kolik více času strávila zvířata v oblasti, kde předtím dostala morfin. U obou měřítek nebyly mezi myšmi s habenulárními MOR a bez nich žádné významné rozdíly
Textový popis – Dva grafy ilustrují úlohu MOR v mediální habenule při zprostředkování bolest tišících a odměňujících účinků morfinu. Šedé křivky a sloupce označují kontrolní myši s intaktními MOR; modré křivky označují myši bez MOR v habenule. (Nahoře) Čárový graf ukazuje účinky morfinu a fyziologického roztoku zmírňující bolest u myší s MORs v habenule a bez nich v průběhu času. Zvířata byla léčena fyziologickým roztokem (otevřené symboly) nebo morfinem (uzavřené symboly) Vodorovná osa x ukazuje dny léčby od 1 do 5; svislá osa y ukazuje úlevu od bolesti vyjádřenou jako čas, po kterém myši stáhnou ocas z teplé vody od 0 do 10 sekund. U myší léčených fyziologickým roztokem s MOR nebo bez něj byla doba do stažení ocasu ve všech dnech přibližně 2 sekundy. Kontrolní myši léčené morfinem stáhly ocas po přibližně 10 sekundách v den 1, po přibližně 9 sekundách ve dnech 2 a 3, po přibližně 5,5 sekundách ve čtvrtý den a po přibližně 3 sekundách v pátý den. Podobně myši léčené morfinem bez MOR stáhly ocas po přibližně 7,5 sekundách 1. den, přibližně 8 sekundách 2. den, přibližně 2,5 sekundách 3. den, přibližně 4,5 sekundách 4. den a přibližně 3 sekundách 5. den. (Dole) Odměňující účinky morfinu byly stanoveny pomocí skóre podmíněné preference místa (CPP), které odráželo, o kolik více času strávila zvířata v oblasti, kde předtím dostala morfin. Svislá osa y ukazuje skóre CPP na stupnici od 0 do 30. U kontrolních myší léčených fyziologickým roztokem (levý sloupec) bylo skóre CPP přibližně 1, u kontrolních myší léčených morfinem (druhý sloupec zleva) bylo přibližně 24, u myší léčených fyziologickým roztokem bez MOR (druhý sloupec zprava) bylo přibližně 4 a u myší léčených morfinem bez MOR (pravý sloupec) bylo přibližně 22. U myší léčených morfinem bez MOR (pravý sloupec) bylo skóre CPP přibližně 1.
^ Zpět na začátek
Titulek a textový popis obrázku 2
Titulek – (Nahoře) Pro určení averzivních účinků naloxonu vědci vypočítali skóre podmíněné averze k místu (CPA), které odráží, o kolik méně času strávila morfinově naivní a morfinově závislá zvířata v oblasti, kde předtím dostala naloxon. Jak u naivních myší, tak u myší závislých na morfinu vykazovala zvířata s nedostatkem MOR výrazně nižší averzi ve srovnání s kontrolními zvířaty. (Dole) Závažnost abstinenčního příznaku vyvolaného naloxonem byla stanovena jako globální skóre, které zahrnovalo několik abstinenčních příznaků. Zvířata postrádající habenulární MORs měla významně nižší globální skóre abstinence (tj. vykazovala méně abstinenčních příznaků) než kontrolní zvířata.
Textový popis – Dva grafy znázorňují úlohu MOR v mediální habenule při zprostředkování averze k naloxonu a abstinenčních účinků vyvolaných naloxonem. Šedé křivky a sloupce označují kontrolní myši s intaktními MOR, modré křivky označují myši bez MOR v habenule. (Nahoře) Sloupcový graf ukazuje vztah mezi stavem MOR a averzivními účinky naloxonu, které byly stanoveny pomocí skóre podmíněné averze k místu (CPA) odrážejícího, o kolik méně času strávila zvířata v oblasti, kde předtím dostala naloxon. Svislá osa y ukazuje skóre CPA na stupnici od +10 do -40. U kontrolních myší bez morfinu (levý sloupec) bylo skóre CPA po léčbě naloxonem v dávce 10 mg/kg přibližně -35 a u morfinově naivních myší bez MOR v habenule (druhý sloupec zleva) přibližně -10 bodů. U kontrolních myší závislých na morfinu (druhý sloupec zprava) bylo skóre CPA po léčbě 25 mg/kg naloxonu přibližně -30 a u myší závislých na morfinu bez MOR v habenule (pravý sloupec) bylo přibližně -15. (Dole) Čárový graf ukazuje vztah mezi stavem MOR a abstinencí vyvolanou naloxonem. Vodorovná osa x ukazuje čas po podání naloxonu v minutách od 0 do 20; svislá osa y ukazuje závažnost stažení vyjádřenou jako globální skóre stažení na stupnici od 0 do 30. U kontrolních myší bylo globální skóre odvykání přibližně 6 po 0 minutách, přibližně 19 po 5 minutách, přibližně 22 po 10 minutách, přibližně 16 po 15 minutách a přibližně 16 po 20 minutách. U myší bez MOR v habenule bylo globální skóre stažení asi 7 v 0. minutě, asi 13 v 5. minutě, asi 15 v 10. minutě a asi 13 v 15. a 20. minutě.
^ Zpět na začátek
Textový popis obrázku 3
Obrázek ukazuje navrhovaný model toho, jak MOR v mediální habenule regulují averzivní a abstinenční účinky naloxonu. Velké oranžové ovály představují mediální habenula. Šedé obrazce s kruhovým výřezem představují MOR, modré kruhy představují opioidy a zelené kruhy představují naloxon. Modré šipky směřující dolů znázorňují účinky událostí v mediální habenule na averzi a abstinenční příznaky, přičemž šířka šipky odráží závažnost averze/abstinenčních příznaků. Levý panel znázorňuje normální situaci, kdy se opioidy vážou na MOR a aktivují je. To inhibuje neuronální aktivitu v mediální habenule, což vede ke snížení averze. Prostřední panel znázorňuje účinek naloxonu. Naloxon se váže na MOR a vytěsňuje opioidy. Tím inaktivuje MOR a udržuje neuronální aktivitu v mediální habenule, což vede k vysoké averzi a abstinenčním příznakům. Pravý panel znázorňuje účinky, kdy buňky postrádají MOR. Naloxon a opioidy se nemohou vázat a naloxon nemůže vyvolat své averzivní účinky. Výsledkem je menší averze a méně abstinenčních příznaků.
^ Zpět na začátek