Abstrakt

Med je již od starověku považován za prostředek při hojení ran. Zatím však není k dispozici dostatek podpůrných robustních randomizovaných studií a experimentálních údajů, aby bylo možné med plně akceptovat jako účinný léčivý přípravek v léčbě ran. Tvrdí se, že manukový med má oproti jiným medům terapeutické výhody. Nedávno bylo zdokumentováno, že výrazná antibakteriální aktivita manukového medu je přinejmenším částečně způsobena reaktivním methylglyoxalem (MG). Koncentrace MG v manuka medech je až stokrát vyšší než v běžných medech. MG je silným glykačním činidlem a důležitým prekurzorem koncových produktů pokročilé glykace (AGE). MG a AGEs hrají roli v patogenezi zhoršeného hojení diabetických ran a mohou měnit strukturu a funkci cílových molekul. Tento komentář popisuje obavy, že MG v manuka medu může u diabetických pacientů zpomalovat hojení ran. K úplnému objasnění účasti medu/ MG při hojení diabetických vředů je zapotřebí dalšího podrobného výzkumu. Jsme zastánci randomizovaných kontrolovaných studií ke stanovení účinnosti a bezpečnosti manuka medu u této populace.

1. Úvod

Prevalence diabetu se celosvětově rychle zvyšuje. Výskyt diabetických vředů na nohou je závažnou komplikací, která negativně ovlivňuje kvalitu života pacientů. Mezi osobami s diagnózou diabetes mellitus je výskyt bércových vředů 4-10 % . Léčba vředů na nohou je zdlouhavá a intenzivní a je spojena s vysokými náklady. Pro léčbu diabetických vředů byly vyvinuty různé přístupy, včetně lokální terapie péče o rány.

Současné terapeutické přípravky, které se v péči o rány široce používají, jako je sulfadiazin stříbra, hydrogelové, hydrokoloidní a alginátové obvazy impregnované stříbrem, jsou obecně přijímány jako užitečné pro kontrolu bakteriálních infekcí. Zvýšené používání iontového stříbra v péči o rány vyvolalo určité obavy ohledně vzniku bakteriální rezistence . Rezistence na stříbro již byla zdokumentována u bakteriálních izolátů včetně Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium a Acinetobacter baumani .

Současná medicína stále častěji zaměřuje pozornost na přírodní produkty s antimikrobiální aktivitou a jejich využití v klinické praxi. Hlavními argumenty pro zavádění přírodních produktů, jako je med, aloe vera nebo kurkumin, jsou nízká cena a absence rizika antimikrobiální rezistence ve srovnání s konvenčními přípravky pro péči o rány. Navíc některé z přírodních terapií, jako je terapie odstraňováním červů a fágová terapie, byly nedávno znovu prozkoumány z hlediska jejich potenciální užitečnosti při léčbě obtížně se hojících ran .

2. Med jako tradiční antimikrobiální prostředek

Historicky se med používal při léčbě širokého spektra ran. Je dobře zdokumentováno, že med může působit jako antimikrobiální a antioxidační prostředek a také jako imunomodulátor s pro- i protizánětlivými účinky (obrázek 1). Nedávný výzkum se soustředil spíše na antimikrobiální aktivitu různých druhů medu než na jeho vliv na hojení ran . Uvádí se, že med získaný z květního zdroje Leptospermum spp. (manuka) má terapeutické výhody oproti jiným medům . Manukové medy vykazují pozoruhodnou antimikrobiální aktivitu, kterou nelze přičítat přítomnému peroxidu . Bylo doloženo, že výrazná antibakteriální aktivita manuka medu pochází přímo z obsaženého methylglyoxalu (MG) . Med získaný z této specifické rostliny na Novém Zélandu a v Austrálii dal vzniknout medu Medihoney – široce používanému lékařskému medu. George a Cutting porovnávali citlivost 130 klinických izolátů na tento lékařský med. Prokázali, že manuka med je účinný proti široké škále mikroorganismů včetně multirezistentních kmenů . Ve zcela nedávné studii bylo zjištěno, že manuka med má antimikrobiální aktivitu proti klinickým izolátům Campylobacter spp. Vedle MG působí jako antimikrobiální látky také peroxid vodíku, flavonoidy a aromatické kyseliny obsažené v přírodních medech.

Obrázek 1

Hlavní vlastnosti manuka medu při léčbě diabetických vředů. Černá šipka představuje známé působení, bílé šipky představují hypotetické mechanismy působení. MG: methylglyoxal; AGEs: pokročilé konečné produkty glykace; MRJP1: hlavní protein mateří kašičky 1.

3. Klinické důkazy pro použití medu při léčbě chronických ran

Závěry studií na zvířatech a několika randomizovaných klinických studií zahrnujících více než 2000 účastníků poskytly přesvědčivé důkazy, že med může urychlit hojení ran . Na druhou stranu kvalita uváděných studií je různá a dosavadní důkazy podporují med pouze jako léčbu lehkých až středně těžkých povrchových a částečně silných popálenin . Autoři nedávného systematického přehledu tvrdí, že neexistuje dostatek důkazů, kterými by se dala řídit klinická praxe u ostatních typů ran . Jull a spolupracovníci zjistili, že obvazy napuštěné medem významně nezlepšily hojení žilních vředů po 12 týdnech ve srovnání s obvyklou péčí . Tyto obvazy navíc významně nezlepšily dobu hojení, změnu plochy vředu, výskyt infekce ani kvalitu života . Na druhou stranu dvě zcela nedávné klinické studie naznačují, že doba hojení a výskyt infekce po ošetření medem jsou ve srovnání s běžnou léčbou kratší a výsledky mají klinický význam . Hlavním omezením výše uvedených dvou studií je, že počet pacientů, kteří byli do studie zařazeni, nebyl dostatečný k dosažení statistické významnosti.

Manukový med je typem medu, který je nejčastěji studován v randomizovaných kontrolovaných studiích. Do šesti studií (n = 701) byli zařazeni účastníci s chronickými ranami, z nichž do tří byli zařazeni účastníci s bércovými vředy . Ve všech třech studiích byl použit obvaz z manuka medu. Ze dvou studií byli vyloučeni účastníci s diabetem v anamnéze . Ačkoli ve zbývající studii nebyli vyloučeni účastníci s diabetem a žilními vředy , účinek manuka medu při léčbě vředů u pacientů s diabetem nebyl specificky zkoumán.

Nedávno byl manuka med porovnáván s povidon jodem při léčbě vředů na nohou u diabetiků Wagnerova typu II . Hojení vředů se v obou skupinách významně nelišilo a autoři z toho vyvodili, že medový obvaz představuje bezpečnou alternativu obvazu pro léčbu diabetických bércových vředů. Eddy a Gideonsen navíc popsali případ, kdy byl pacientovi na diabetické vředy na patě a přednoží aplikován obyčejný med, aby se zabránilo amputaci nohy. Granulační tkáň se objevila během 2 týdnů a vředy se zhojily za 6-12 měsíců.

Vliv různých medů na hojení nebyl porovnáván in vivo ani na zvířecím, ani na lidském modelu. Bylo by zajímavé porovnat účinnost několika druhů medu v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s náborem účastníků s diabetickými vředy. Bylo popsáno, že slovenský lesní med má srovnatelnou antibakteriální aktivitu jako manuka med proti nosokomiálním a kožním patogenům in vitro .

4. Koncentrace methylglyoxalu v medu

MG a další dikarbonyly byly zjištěny v řadě potravin a nápojů, včetně vína , piva , chleba , sóji a medu . MG v manuka medech pochází z neenzymatické přeměny dihydroxyacetonu, která se vyskytuje ve vysokém množství v nektaru . Čerstvě vyrobený manuka med obsahoval nízké množství MG (139-491 mg kg-1 ), ale během skladování při 37 °C se jeho obsah zvýšil. Obsah MG ve vícekvětých medech je nízký a pohybuje se od 0,4 do 5,4 mg kg-1 . Ve dvou studiích byly zaznamenány vysoké obsahy MG v manuka medech, a to v rozmezí 48 až 743 mg kg-1 , resp. 189 až 835 mg kg-1 . Předpokládá se, že koncentrace MG vyšší než 150 mg kg-1 jsou přímo zodpovědné za charakteristické antibakteriální vlastnosti manuka medu .

5 . Biologické vlastnosti MG a AGEs

Sloučeniny 1,2-dikarbonylu, včetně MG, glyoxalu a 3-deoxyglukosonu, vznikají buď endogenně v důsledku buněčného metabolismu, oxidace glukosy a peroxidace lipidů, nebo rozkladem sacharidů v potravinách a nápojích. Vysoce reaktivní dikarbonyly napadají lysinové, argininové (Arg) a cysteinové zbytky dlouhodobých proteinů, jako jsou kolageny, a vytvářejí nevratné AGE, které způsobují změny v patofyziologii kolagenu, jež vedou k narušení normální remodelace kolagenní matrice .

AGE jsou komplexní, heterogenní molekuly, které způsobují zesíťování proteinů, vykazují hnědnutí a generují fluorescenci . Ne všechny AGEs byly identifikovány a mechanismy, které stojí za jejich vznikem, zůstávají nejasné. AGEs působí buď přímo, nebo prostřednictvím receptorového systému, který zahrnuje dva typy receptorů AGE na povrchu buněk . Bylo zjištěno, že velká část AGEs a jejich prekurzorů v těle pochází z exogenních zdrojů .

MG indukované modifikace Arg zbytků v kolagenu by mohly být klíčovým faktorem narušené degradace kolagenu, která podporuje fibrózu při chronických infekcích tkání . Je zajímavé, že MG zvýšil zdánlivou molekulovou hmotnost kolagenu, což svědčí o zvýšeném zesíťování kolagenu . MG také mění strukturu a funkci mnoha důležitých imunologických proteinů a enzymů a snižuje účinnost odpovědi imunitních buněk periferní krve . Podávání MG potkanům vyvolalo závažné negativní změny v kožních cévách, což naznačuje sníženou periferní perfuzi poruchou mikrocirkulace . Dále autoři pozorovali, že vředy u potkanů léčených MG neposkytovaly aktivně migrující buňky z periferních oblastí.

Ošetření lidských kožních fibroblastů v raném stadiu vývoje 400 M MG vede k urychlení stárnutí a vzniku senescentního fenotypu .

6. Role MG a AGEs při zhoršení hojení diabetických ran

Rozsah poškození MG u diabetu je obrovský, protože MG je schopen vytvářet adukty na proteinech, lipoproteinech a DNA v každém místě, kde je jeho koncentrace vysoká. Bylo také naznačeno, že glykace MG by mohla být spojovacím článkem mezi diabetem a náchylností k infekcím . MG indukované poškození imunitního systému by mohlo být spojovacím článkem mezi hyperglykémií a rizikem infekce souvisejícím s diabetem .

Údaje z nedávných experimentálních studií naznačují, že nejen MG, ale také AGEs mohou hrát roli v patogenezi zhoršeného hojení diabetických ran a mohou mít samostatné důsledky pro imunitu . Zvýšená akumulace AGE spolu s expresí jejich receptorů souvisí s tvorbou diabetických ateromatózních lézí, vyvolává jejich destabilizaci, zhoršuje ischémií indukovanou neovaskularizaci a tvorbu kolaterálního oběhu, rozšiřuje extracelulární matrix cév a narušuje expresi endoteliální syntetázy oxidu dusnatého .

Hromadění AGE v extracelulární matrix způsobuje aberantní zesíťování, což vede ke snížení elasticity cév. Bylo také prokázáno, že migrace keratinocytů je inhibována akumulací AGEs za podmínek vysoké hladiny glukózy . U diabetu mohou AGEs zvyšovat aktivitu neutrofilů, přičemž dochází ke změně biologického chování buněk, což může být jednou z hlavních příčin odpovědných za chronický zánět . K trvalé zánětlivé reakci dochází po interakci AGEs s jejich receptory a uvolnění prozánětlivých mediátorů, jako je tumor nekrotizující faktor α, a produkci destruktivních matrix metaloproteináz, které omezují uzavření rány . Goova a kol. navíc prokázali, že zablokování receptorů pro AGEs obnovuje zhoršené hojení ran u diabetických myší.

7. Závěr

Řada randomizovaných klinických studií naznačuje, že lékařský med podporuje hojení ran, ale většina z nich nezahrnovala diabetické pacienty s chronickými bércovými vředy a téměř tři čtvrtiny klinických studií se zaměřily na použití medu u akutních ran, zejména popálenin. Obecně platí, že reparace poškození tkání při onemocnění diabetické nohy je doprovázena několika patofyziologickými mechanismy. Vzhledem k tomu, že manuka med obsahuje vysoké množství MG, předpokládáme, že pacienti s diabetem mohou být ohroženi buď přímým negativním účinkem MG na buňky a složky v ráně, nebo nepřímou tvorbou AGEs, které by mohly narušit proces hojení rány.

Předpokládáme, že med je účinným alternativním obvazem pro léčbu mnoha typů chronických ran. MG však může mít škodlivý účinek na diabetické vředy. K úplnému objasnění účinku MG získaného z medu při léčbě diabetických vředů je zapotřebí dalšího výzkumu. Kromě toho by měly být medy s různým obsahem MG podrobeny randomizovaným srovnávacím klinickým studiím při léčbě diabetických vředů.

Poděkování