T-buňky jsou cirkulujícími vojáky našeho adaptivního imunitního systému, příkladem je jejich schopnost rozlišovat nepatrné rozdíly mezi vlastními a cizími antigeny, které se obvykle nacházejí na nádorech. T-buňky jsou primárním cílem v nedávných terapeutických modalitách imunoterapie, jako je blokáda kontrolních bodů imunity a adoptivní T-buňková terapie. Zatímco blokáda kontrolních bodů uvolněním „imunosupresivních brzd“ omlazuje „vyčerpané“ endogenní T-buňky, aby vyvolaly účinnou protinádorovou odpověď, adoptivní T-buněčná terapie se při léčbě nádorů spoléhá na infuzi dobře vybavených T-buněk (supervojáků). Proto je pro její klinický úspěch klíčové, jak vytvořit terapeuticky zdatné T-buňky, které zvítězí nad drsným nádorovým mikroprostředím.

Provedením systémového přehledu literatury a elegantně navržených experimentů Gurusamy a spol. vybrali expanzi buněk, vlastnosti podobné paměti a nízké množství reaktivních forem kyslíku (ROS) a γH2AX (údaj o poškození DNA) jako základní vlastnosti terapeuticky účinných protinádorových T-buňek. K obohacení těchto fenotypů u T buněk použili CRISPR-Cas9 k odstranění kináz s trvalou aktivitou za signalizací T buněčného receptoru (TCR). Zajímavé je, že mezi 25 cílenými kinázami se delece kinázy p38α ukázala jako jediná účinná modulace, která zlepšila všechny čtyři charakteristiky. Aplikovali farmakologickou inhibici p38α (p38αi) a pozorovali, že p38αi fenocopy genetické delece p38α s ohledem na zlepšení výše uvedených fenotypů T buněk, zejména u CD8+ T buněk. Nakonec začlenili p38αi do svého protokolu rychlé expanze lidských T buněk v klinickém měřítku a také do generace T buněk specifických pro nádorový antigen, včetně αCD19 CAR-T buněk. Jejich výsledky ukázaly, že p38αi vede ke zvýšenému přežívání buněk a markerům spojeným s paměťovými T buňkami, jakož i ke zvýšené efektorové funkci. A co je nejdůležitější, ex vivo p38αi-prekondicionované T-buňky po přenosu do myší s nádorem výrazně potlačily růst nádoru a zlepšily přežití myší, což otevírá cestu ke klinicky relevantním zásahům.

Přes tyto vzrušující výsledky je třeba získat další informace. Vzhledem k tomu, že p38α je klíčovou kinázou přenášející signály ze stimulace TCR, které jsou nezbytné pro aktivaci a funkci T buněk, bylo by zajímavé určit, jak p38αi řídí expanzi a efektorové funkce T buněk. Za tímto účelem by mělo být prozkoumáno zapojení dalších dvou klíčových signálních drah, jako jsou PI3K-AKT-mTOR a NF-κB, které následují po signalizaci TCR. Další pochopení toho, proč p38αi přednostně ovlivňuje CD8+ T buňky, může odhalit důležité terapeutické poznatky pro adoptivní imunoterapii.