kardiovaskulární systém savců je řada paralelně a sériově uspořádaných vodičů. Průtok krve každým okruhem je určován perfuzním tlakem a vazomotorickým tonusem v cílovém orgánu. Obecně je vazomotorický tonus regulován lokálními mechanismy modulovanými autonomními mechanismy pro kontrolu perfuzního tlaku. Tento článek se zabývá myogenní a metabolickou autoregulací, průtokem zprostředkovanými a vedenými reakcemi a úlohou červených krvinek v lokální regulaci průtoku krve.

Místo lokální regulace průtoku krve je na úrovni arteriol a přívodných tepen. Jak ukázala systematická mikropunkční měření v různých cévách v celém systémovém cévním řečišti (12), k největšímu poklesu tlaku dochází mezi průtokovými tepnami a kapilárami (obr. 1). To znamená, že největší odpor vůči průtoku krve se vyskytuje v arteriolách. Průtok krve cévou se řídí fyzikálními silami podle Poiseuilleova zákona takto: průtok krve = ΔPπr4/8ηl, kde ΔP je tlakový gradient napříč cévou, r je poloměr cévy, η je viskozita a l je délka cévy. Vzhledem ke čtvrté mocnině poloměru mohou mít malé změny průměru cévy zásadní vliv na průtok krve. Například 50% zvýšení poloměru přináší 406% zvýšení průtoku krve a 50% snížení poloměru přináší 94% snížení průtoku krve.

Je důležité si uvědomit, že vazomotorický tonus ovlivňuje více typů buněk v cévní stěně. Vnější adventiciální vrstva se skládá z perivaskulárních nervů a extracelulární matrix, která obsahuje proteiny, u nichž se nyní zjišťuje, že hrají důležitou roli ve funkci hladkého svalstva cév. Střední vrstva obsahuje cévní hladké svalové buňky, které jsou orientovány kolmo k lumen cévy (obr. 2), tedy umístěny tak, aby poskytovaly obvodovou sílu. Vnitřní elastická lamina odděluje vrstvu hladké svaloviny od endotelu. Vnitřní vrstva cévy je tvořena endotelovými buňkami orientovanými podélně, aby vnímaly smykové síly spojené s prouděním krve (obr. 3).

Autoregulace

Lokální kontrola krevního průtoku je ve většině fyziologických textů zahrnuta pod názvem autoregulace krevního průtoku. Tímto termínem lze označit jak myogenní, tak metabolické mechanismy, které se snaží udržet konstantní průtok krve při náhlých změnách krevního tlaku. Schéma na obr. 4 ukazuje autoregulační chování (18), kdy akutní pokles krevního tlaku způsobí počáteční snížení průtoku (v souladu s Poiseuillovým zákonem), po němž následuje dilatace, která přivede průtok krve zpět k základnímu průtoku. Návrat průtoku krve může být způsoben akumulací metabolitů nebo myogenními mechanismy. Podobně akutní zvýšení krevního tlaku vyvolá počáteční zvýšení průtoku následované zúžením, které může být způsobeno vyplavením metabolitů nebo myogenními mechanismy.

Myogenní autoregulace

Typická myogenní křivka in vitro je znázorněna na obr. 5. V této renální arteriole vyvolává odstupňované zvýšení intraluminálního tlaku od 25 do 150 mmHg odstupňované snížení průměru lumen cévy (17). Jedná se o aktivní proces nezávislý na endotelu a perivaskulárních nervech. Když se Ca2+ z lázně odstraní, arteriola se při stejných tlakových krocích pasivně roztáhne. Myogenní vazokonstrikce zahrnuje následující sled událostí (13):

1. Zvýšení intraluminálního tlaku

2. Depolarizace hladkého svalstva vyvolaná tahem

3. Otevření napěťově řízených Ca2+ kanálů

4. Globální zvýšení koncentrace Ca2+

5. Zvýšení koncentrace Ca2+. Fosforylace lehkého řetězce myozinu

Mechanismus přenosu zvýšení intraluminálního tlaku je předmětem intenzivního současného výzkumu. Jednou z možností je aktivace mechanosenzitivního iontového kanálu v membráně hladké svaloviny. Příklad je znázorněn na obr. 6, kde je zobrazen protein tvořící póry, který je na vnější straně buňky připoután k extracelulární matrix a na vnitřní straně buňky k cytoskeletu. Při působení mechanických sil na extracelulární matrix se pór modifikuje, což umožňuje vtok Na+ a Ca2+ (10).

Je třeba zdůraznit dva důležité aspekty myogenní reaktivity. Prvním je časový průběh odpovědi. Jak ukazují údaje z arterioly kosterního svalu na obr. 7, po akutním zvýšení tlaku došlo k mechanicky vyvolanému zvýšení průměru. Trvalo téměř 1 min, než se průměr vrátil na výchozí úroveň, a několik minut, než se průměr ustálil na novém menším průměru (30). Druhým aspektem je, že velikost odpovědi se u arteriol z různých orgánů liší (9). Obrázek 8 ukazuje srovnání myogenních odpovědí mozkových a kosterních svalů. Zvláště pozoruhodný je dramatický rozdíl ve vztahu membránového potenciálu a stupně myogenního tonu u těchto dvou typů cév (20).

Metabolická autoregulace

Po více než sto let se ke studiu metabolické autoregulace používají dvě různé výzvy: reaktivní hyperémie a aktivní hyperémie. Reaktivní hyperemie je reakcí krevního průtoku na okluzi krevního průtoku, zatímco aktivní hyperemie je reakcí krevního průtoku na zvýšenou metabolickou aktivitu tkání. Příklad reaktivní hyperémie je znázorněn na obr. 9. Manžeta krevního tlaku kolem bicepsu byla nafouknuta na suprasystolickou úroveň po různě dlouhou dobu. Po uvolnění tlaku z manžety byla ultrazvukovou dopplerovskou technikou změřena odezva průtoku krve brachiální tepnou. Jak ukazuje obr. 9, vrcholové zvýšení průtoku krve souviselo s dobou trvání okluze (8). Toto pozorování je v souladu s produkcí a akumulací metabolitů ischemickou tkání, ačkoli identita klíčového metabolitu (metabolitů) zůstává neznámá. Je však třeba poznamenat, že dilataci nelze přičítat pouze metabolickým faktorům, protože může vznikat v izolovaných cévách bez přítomnosti parenchymové tkáně. Koller a Bagi (19) pozorovali, že okluze izolovaných arteriol svalu gracilis může vyvolat změny v průměru, které napodobují reaktivní hyperemické chování (obr. 10). Předpokládá se, že myogenní kontrolní mechanismy hrají dominantní roli v reaktivní hyperemii u okluzí do 30 s (4).

Aktivní hyperemii lze pozorovat ve všech tkáních jako odpověď na zvýšenou metabolickou aktivitu. Nejvýrazněji se projevuje v kosterním svalu, kde mohou být změny metabolické aktivity dramatické. Jak ukazuje obr. 11, postupné zvyšování kontraktilní aktivity vyvolané zvyšováním rychlosti běhu vede k postupnému zvyšování průtoku krve (21). Mikrosférická měření průtoku krve umožňují stanovit rozdíly v průtoku krve mezi různými svaly, ale z mikrosférických měření průtoku krve nelze ocenit, jak rychle se zvyšuje průtok krve kosterním svalem na začátku cvičení. Jak ukazuje obr. 12, průtok krve se může zvýšit během první sekundy po jediné kontrakci (6)! Přinejmenším část tohoto zvýšení lze připsat mechanické kompresi cévní stěny, ke které dochází v důsledku zvýšení intramuskulárního tlaku během kontrakce (7) (obr. 13). Faktory, které iniciují zvýšení průtoku krve během cvičení, se tedy mohou lišit od faktorů, které zvýšený průtok krve udržují. Ačkoli je dobře známo, že existuje lineární vztah mezi průtokem krve a spotřebou O2 (5) (obr. 14), souvislost mezi změnami spotřeby O2 a změnami průtoku krve zůstává záhadou. Existují nejméně čtyři požadavky, které musí být splněny, aby byl vazodilatátor uznán jako zodpovědný za metabolickou vazodilataci:

1. Látka by měla být produkována parenchymovou tkání a přístupná rezistentním cévám.

2. Lokální aplikace látky by měla vyvolat okamžitou vazodilataci.

3. Intersticiální koncentrace látky by měla být úměrná zvýšení průtoku krve.

4. Inhibice produkce látky nebo její interakce s cévní stěnou by měla snížit průtok krve.

Existuje skutečný seznam látek, které byly zkoumány (6). Tou, pro kterou existují nejsilnější důkazy, je K+. Během svalové kontrakce dochází k rychlé difúzi K+ ze svalového vlákna prostřednictvím napěťově závislých K+ kanálů, což má za následek zvýšenou koncentraci K+ v intersticiální tekutině obklopující cévy (obr. 15) (14). Rychlé zvýšení koncentrace K+ činí z tohoto iontu jediný dosud studovaný vazodilatátor odvozený ze svalu, který by mohl potenciálně vysvětlit počáteční reakci krevního průtoku na kontrakci. Arterioly kosterního svalu vykazují dilataci závislou na dávce ve fyziologickém rozsahu koncentrací K+ pozorovaných ve svalovém intersticiu (obr. 16) (23). A co je nejdůležitější, nedávné důkazy ukázaly, že inhibice uvolňování K+ z kosterního svalu oslabuje pozorovanou dilataci v časné fázi kontrakce (obr. 17) (1).

Odpovědi zprostředkované průtokem

Již v roce 1933 bylo prokázáno, že infuze vazodilatátorů může vyvolat vazodilataci v horní části cévy, která nebyla vystavena působení vazodilatátoru (24). Pozdější studie ukázaly, že zvýšení smykového napětí způsobené zvýšením průtoku krve je vnímáno endotelovými buňkami, které vyvolávají vazodilataci uvolněním rozpustných mediátorů do přilehlých buněk hladkého svalstva (obr. 18). Velikost průtokem zprostředkované dilatace se liší mezi cévami v různých orgánech a cévami různých velikostí. Obrázek 19 ukazuje větší dilataci u arteriol 1A ze svalu gastrocnemius než u arteriol 1A ze svalu soleus (27). Není známo, zda je pozorovaný rozdíl ve velikosti průtokem zprostředkované dilatace způsoben rozdílnými metabolickými profily obou skupin svalů. Na obr. 19 je rovněž znázorněn časový průběh dilatace vyvolané zvýšeným průtokem. Pomalá odpověď je zvláště výrazná u arteriol soleu, kde byla minimální dilatace pozorována 30 s po zahájení zvýšeného průtoku. Pomalý časový průběh odpovědi je snadno pozorovatelný také u konduitálních arterií člověka (obr. 20) (22). Po uvolnění okluze předloktí (po proudu) dosahuje smykové napětí (primárně funkce rychlosti krve) časného vrcholu s pomaleji se vyvíjejícím vrcholem průměru, který je opožděn o ∼40 s. Za zmínku také stojí, že velikost dilatace je ∼6 % ve srovnání s 30-60 % u arteriol kosterního svalu (obr. 19), čímž je zdůrazněn vliv velikosti cévy na velikost průtokem zprostředkované dilatace.

Prováděné reakce

Prováděné vazomotorické reakce (známé také jako propagované reakce) koordinují distribuci krevního průtoku v cévních sítích. Ačkoli se zdá, že elektrotonické šíření signálů přes gap junctions je primárním způsobem signalizace podél cévní stěny, nemusí to být způsob jediný. Experimentálně se tento princip demonstruje mikroinjekcí nebo mikroiontoforézou chemické látky v malém množství na diskrétní místo na stěně cévy a pozorováním průměru cévy na jiném místě ve směru proti proudu (25). Podél cévní stěny lze provádět jak vazodilataci, tak vazokonstrikci. Obrázek 21 ukazuje, že aplikace acetylcholinu na cévní stěnu iniciuje hyperpolarizaci endoteliálních buněk i buněk hladkého svalstva, což vede k lokální dilataci. Kromě dilatace v místě vedené 530 μm daleko byla hyperpolarizace pozorována jak u endoteliálních buněk, tak u buněk hladké svaloviny. Aplikace norepinefrinu na cévní stěnu (obr. 22) iniciovala depolarizaci hladké svaloviny bez změny membránového potenciálu v endoteliálních buňkách v lokálním i vedeném místě. Tyto experimenty tedy naznačují, že signál pro vedenou odpověď může být veden podél endotelových buněk, podél buněk hladké svaloviny nebo podél obou (29).

Jsou vedené reakce pouhou laboratorní kuriozitou? Vyhodnocení funkčního významu tohoto mechanismu vyžaduje prokázání, že zrušení vedených odpovědí zhoršuje normální odpověď krevního průtoku na nějakou fyziologickou výzvu. Experimenty ze dvou laboratoří ukázaly, že vedené odpovědi jsou nezbytné pro plné vyjádření aktivní hyperémie. Blokáda vedených reakcí pomocí vysokoosmolární sacharózy (2) nebo poškození endoteliálních buněk světelným barvivem (26) (obr. 23) prakticky zrušila změny průměru na svalovou kontrakci. Tyto výsledky ukazují funkční význam vedené vazodilatace.

Červené krvinky

Zajímavou hypotézou vyslovenou v posledních letech je, že červené krvinky by na základě uvolňování vazodilatační látky během deoxygenace mohly regulovat svou vlastní distribuci. To by teoreticky umožnilo modulovat mikrovaskulární perfuzi v reakci na časové změny metabolických nároků. Jednou z látek, jejichž uvolňování koreluje s desaturací hemoglobinu, je ATP. Bergfeld a Forrester (3) poprvé ukázali, že se ATP uvolňuje z lidských erytrocytů v reakci na krátké vystavení hypoxii. Skutečnost, že nárůst ATP těsněji souvisel s procentem redukovaného hemoglobinu než s Po2, naznačuje, že uvolňování ATP může souviset s molekulou hemoglobinu (obr. 24) (15). Model popsaný Ellsworthem et al. (11) je názorně zobrazen na obr. 25. Deoxygenace způsobuje uvolňování ATP z červené krvinky prostřednictvím procesu spojeného s G proteiny, adenylcyklázou a CFTR. ATP působí na P2Y receptory na endotelu, které uvolňují druhého posla a způsobují relaxaci hladkého svalstva. Analogické paradigma bylo Stamlerem a spolupracovníky vyhlášeno pro oxid dusnatý (NO) (28). NO vázaný na hemoglobin se jako nitrosohemoglobin uvolňuje během deoxygenace. To vyvolává vazodilataci přímou aktivací guanylátcyklázy v buňkách hladkého svalstva. Lokální řízení krevního průtoku by tedy mohlo zahrnovat látky (ATP nebo NO) uvolňované červenými krvinkami. Ačkoli nebyly poskytnuty definitivní důkazy, tento mechanismus může přispívat k metabolické autoregulaci.

Všechny tyto lokální kontrolní mechanismy jsou integrovány tak, aby zajistily odpovídající průtok krve pro potřeby tkání. Jak zdůrazňují Jasperse a Laughlin (16), relativní význam každého z nich se podél cévního stromu liší. Tento princip je schematicky znázorněn na obr. 26. Například myogenní a metabolické reakce jsou největší v nejmenších arteriolách, zatímco průtokem zprostředkovaná dilatace je důležitější spíše ve větších než menších arteriolách. Jak již bylo naznačeno, je třeba mít také na paměti, že tyto lokální kontrolní mechanismy se liší s ohledem na časový průběh a mezi tkáněmi.

Shrnutí

Lokální průměr arteriol ovlivňuje průtok krve orgány a systémový krevní tlak. Všechny typy buněk v cévní stěně mohou ovlivňovat průměr cévy. Vliv lokálních kontrolních mechanismů (včetně myogenních, metabolických, průtokem zprostředkovaných a vedených reakcí) se liší v čase, od tkáně ke tkáni a mezi generacemi cév.

Autoři nedeklarovali žádný střet zájmů, finanční ani jiný.

.