Úvod

Fosfid hlinitý a fosfid zinečnatý jsou účinné fumiganty a rodenticidy široce používané v mnoha zemích, zejména v rozvojových zemích. Po požití se fosfidy dostávají do kontaktu s tekutinami ve střevě a přeměňují se na plynný fosfin, který se pak vstřebává do krevního oběhu. Fosfin je pro člověka vysoce toxický plyn a působí mnoha navrhovanými mechanismy, včetně inhibice cytochrom C oxidázy a oxidačního dýchání.1,2 Fosfin ovlivňuje především kardiovaskulární, respirační, gastrointestinální (GI), hepatobiliární a hematologický systém a způsobuje elektrolytové a metabolické abnormality.1,2 Mezi závažné klinické příznaky u pacientů s otravou fosfinem patří oběhový kolaps, hypotenze, plicní edém, městnavé srdeční selhání, srdeční arytmie a akutní selhání ledvin.1,3,4 Nebylo zjištěno žádné specifické antidotum, proto je hlavní léčbou podpůrná péče. Přestože bylo vyvinuto určité úsilí o zavedení účinnějších zásahů a léků pro léčbu, úmrtnost zůstává vysoká, zejména v případě otravy fosfidem hliníku. Přestože fosfidy hliníku a zinku vytvářejí v lidském těle plynný fosfin, některé klinické příznaky a míra úmrtnosti se u těchto dvou fosfidů kovů liší.5,6

Fosfid zinečnatý je šedá krystalická sloučenina nebo šedý černý prášek.1,2 V Thajsku je fosfid zinečnatý (Zn3P2) běžně používaným rodenticidem pro domácnost, protože je levný a dobře dostupný. Klinické studie a zprávy o otravách fosfidem zinečnatým u lidí jsou omezené.3,7-11 Proto byla provedena tato studie s cílem zjistit klinické charakteristiky, výsledky a faktory spojené s úmrtím v případech otravy fosfidem zinečnatým v Thajsku.

Materiál a metody

Design studie

Provedli jsme tříletou retrospektivní kohortovou studii (červenec 2013-červen 2015) s využitím údajů ze systému sledování toxických expozic v centru Ramathibodi Poison Center. Primárním výsledkem byly klinické charakteristiky a výsledky všech případů otravy fosfidem zinečnatým. Sekundárním výsledkem byly faktory spojené s úmrtností.

Tato studie byla schválena Radou institucionální etické komise nemocnice Ramathibodi, Lékařské fakulty Mahidolské univerzity a souhlas pacientů nebyl vzhledem k retrospektivní povaze této studie považován za nezbytný.

Studijní prostředí a populace

Studijním prostředím bylo toxikologické centrum fakultní nemocnice, které je konzultováno především zdravotnickým personálem (~15 000-20 000 konzultací/rok).

Do studie byli zahrnuti všichni pacienti s expozicí fosfidu zinečnatému, u kterých byla provedena konzultace v toxikologickém centru Ramathibodi. Diagnóza otravy fosfidem zinečnatým byla založena na klinických údajích, včetně anamnézy požití rodenticidu s informací o značce nebo vlastnostech rodenticidu, a/nebo pacienti přinesli nádoby s rodenticidem s sebou do nemocnice. Vylučujícím kritériem bylo současné požití jiných léků, bylin nebo pesticidů.

Protokol studie

Sbírali jsme údaje o všech pacientech zařazených do studie. Údaje zahrnovaly demografické údaje, anamnézu, klinické rysy, laboratorní výsledky, způsoby léčby, podrobnosti o sledování, konečnou diagnózu a výsledek.

Hypotenze byla definována jako systolický krevní tlak <90 mmHg. Šok byl identifikován jako hypotenze se známkami špatné perfuze tkání. Žloutenka byla definována jako charakteristický klinický nález při fyzikálním vyšetření s plazmatickou koncentrací bilirubinu >1,5 mg/dl. Hypoglykémie byla definována jako plazmatická koncentrace glukózy <60 mg/dl nebo byla diagnostikována na základě údajů získaných během kontrolního hovoru. Akutní poškození ledvin bylo diagnostikováno na základě klinické anamnézy a laboratorních údajů podle kritérií Acute Kidney Injury Network. Předpokládali jsme, že téměř všichni pacienti byli zdraví a před otravou měli normální funkci ledvin.

K analýze dat jsme použili PASW Statistics for Windows, verze 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Spojité údaje byly prezentovány jako průměr a směrodatná odchylka a kategoriální údaje byly prezentovány jako četnost a procento. Srovnání mezi skupinami bylo analyzováno Studentovým t-testem, pokud byla data normálně rozdělena, a Mannovým-Whitneyho U testem v opačném případě. Rozdíly v kategoriálních proměnných byly hodnoceny pomocí chí-kvadrát analýzy a Fisherova přesného testu. Za statisticky významnou byla považována hodnota P <0,05.

Výsledky

Celkem bylo identifikováno 489 pacientů s expozicí fosfidu zinku. Když jsme vyloučili pacienty s koinfekcí, bylo do naší studie zahrnuto 455 otrávených pacientů. Okolnosti expozice byly úmyslná otrava nebo sebevražedný pokus (84,4 %), náhodná expozice (15,4 %) a expozice při práci (0,2 %). Cesta expozice byla buď orální (99,3 %), nebo inhalační (0,7 %).

Celkem 34 pacientů (7,5 %) mělo v anamnéze pití alkoholu během užívání fosfidu zinečnatého. Většina pacientů (59,8 %) si nedokázala vzpomenout na přesný obchodní název rodenticidu; byli však schopni popsat vlastnosti rodenticidu, například barvu prášku. Klinické charakteristiky pacientů a demografické údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Klinické projevy a životní funkce pacientů jsou shrnuty v tabulce 2. Většina pacientů se prezentovala nevolností a zvracením. Kromě toho měla většina pacientů při první prezentaci normální výsledky laboratorních testů. Tři pacienti podstoupili měření sérové koncentrace kortizolu v šokovém stavu. Koncentrace kortizolu byla 27,8 μg/dl u jednoho pacienta a >60 μg/dl u dalších dvou pacientů. Z 26 pacientů byl rentgenový nález hrudníku normální u 19 pacientů (73,1 %) a abnormální u 7 pacientů. Abnormálními nálezy na RTG hrudníku byly plicní edém u pěti pacientů (19,2 %) a infiltrace u dvou pacientů (7,7 %).

Tabulka 1 Klinické charakteristiky pacientů s otravou fosfidem zinečnatým Zkratky: min, minimum; max, maximum.

Tabulka 2 Klinické projevy a vitální funkce při prezentaci

U 83 pacientů byl při prezentaci získán elektrokardiogram (EKG). Abnormality zjištěné u těchto 83 pacientů byly sinusová tachykardie (18,1 %), fibrilace síní (4,8 %), sinusová bradykardie (1,2 %) a blokáda pravého raménka (1,2 %).

Léčebné postupy zahrnovaly intravenózní podání tekutin (85,3 %), výplach žaludku (74,7 %), aktivní uhlí (73,2 %) a léčbu kyslíkem (9,7 %). Endotracheální intubace byla provedena u 31 (6,8 %) pacientů, infuze inotropních léků u 19 (4,2 %) pacientů, podání hydrokortizonu u 4 (0,9 %) pacientů a terapie hyperinzulinemie-euglykemie u 4 (0,9 %) pacientů. Téměř všichni pacienti (97,1 %) byli přijati do nemocnice, obvykle na všeobecné oddělení (94,3 % všech přijatých pacientů). Medián délky hospitalizace byl 2 dny (rozmezí 1-9 dnů). Úmrtnost v naší studii byla 7 % (32 pacientů). Z 32 pacientů, kteří zemřeli, 2 náhodně požili fosfid zinečnatý a 30 se pokusilo o sebevraždu (úmyslné požití). U většiny pacientů, kteří zemřeli (75 %), se systémové příznaky, jako jsou kardiovaskulární nebo respirační příznaky, objevily do 24 hodin po požití, zatímco u ostatních (25 %) se systémové příznaky objevily 24-48 hodin po požití. Celkem u 17 pacientů (53,1 % úmrtí) se rozvinuly systémové příznaky a zemřeli do 24 hodin po požití. Deset (31,3 %) a čtyři pacienti (12,5 %) zemřeli 24-48, resp. 48-72 hodin po požití. U jednoho pacienta se systémové příznaky objevily první den po požití, ale zemřel pátý den po požití; jeho smrt však nebyla způsobena požitím fosfidu zinečnatého. Mezi pacienty, kteří zemřeli, zemřeli ti, u nichž se objevily systémové příznaky, během prvních 48 hodin po objevení těchto příznaků. Celkem 15 pacientů, kteří zemřeli, podstoupilo EKG záznam v době, kdy byli v zástavě srdce. EKG pěti, devíti a jednoho pacienta vykazovalo komorovou tachykardii nebo fibrilaci komor, elektrickou aktivitu bez pulzu a asystolii.

Provedli jsme analýzu podskupin faktorů během přijetí, které byly spojeny s úmrtností v nemocnici mezi pacienty, kteří zemřeli, a těmi, kteří přežili. Analyzováno bylo všech 442 pacientů, kteří byli přijati do nemocnice. V tabulce 3 jsou porovnány klinické charakteristiky a laboratorní nálezy mezi přeživšími a zemřelými pacienty. Faktory, které se významně lišily mezi pacienty, kteří přežili, a těmi, kteří zemřeli, byly věk, doba od expozice fosfidu zinku do návštěvy nemocnice, abnormální životní funkce při prezentaci (tachykardie, nízký krevní tlak nebo šok a tachypnoe), acidóza, hypernatrémie, hyperkalémie, akutní poškození ledvin v nemocnici, hypoglykémie v nemocnici, intubace endotracheální rourkou a potřeba inotropních látek během hospitalizace. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v pohlaví, souběžné konzumaci alkoholu, teplotě při prezentaci, saturaci kyslíkem při prezentaci, skóre Glasgow coma scale při prezentaci (<8, 9-12 nebo >13), celkové koncentraci bilirubinu, výplachu žaludku nebo podání aktivního uhlí. Množství požitého fosfidu zinečnatého nebylo možné přesně odhadnout, proto jsme toto množství nezařadili mezi analyzované faktory.

Tabulka 3 Statisticky významné rozdíly v klinických charakteristikách a laboratorních nálezech mezi pacienty, kteří přežili a zemřeli Zkratky: SD, směrodatná odchylka; min, minimum; max, maximum.

Diskuse

Fosfid zinečnatý je v Thajsku legální, levný a snadno dostupný. Podle našich údajů se jedná o běžně používaný rodenticid, který se podílí na ~150 případech otrav ročně ze všech oblastí Thajska. Je také běžným prostředkem pro úmyslné sebeotrávení. Nejčastějším projevem v této studii byly mírné gastrointestinální příznaky, jako je nevolnost a zvracení, a většina pacientů měla při první prezentaci normální výsledky laboratorních testů.

V jedné studii autoři uvedli, že otrava rodenticidem fosfidem zinečnatým je příčinou akutního selhání jater u mnoha indických pacientů.12 Je zajímavé, že u žádného z pacientů v této studii nedošlo během hospitalizace k závažnému poškození jater nebo akutnímu selhání jater. To se liší od výsledků několika jiných studií.12-12 Tento rozpor může být částečně vysvětlen rozdíly v produktech s fosfidem zinku mezi jednotlivými zeměmi, například složení nebo přidané látky mohou být odlišné.

Jako klinické příznaky otravy fosfidem zinku byly zaznamenány hyperglykémie i hypoglykémie.1,8,11,15-18 Hypoglykémie může být trvalá a závažná.1,8 V této studii byla hypoglykémie klinickým příznakem otravy fosfidem zinečnatým, zejména v závažných případech a u pacientů, kteří zemřeli.

Rentgenový snímek hrudníku a EKG při první prezentaci byly u většiny pacientů normální. U některých pacientů se však později objevily závažné příznaky a projevy, proto je nutné pečlivé sledování pacientů s otravou fosfidem zinečnatým. U většiny pacientů se systémové příznaky objevily během prvních 24 hodin; u ostatních se však tyto příznaky objevily až za 24-48 hodin. Na základě těchto zjištění doporučujeme pacienty sledovat v nemocnici po dobu 2 dnů.

Nástup příznaků u pacientů s otravou fosfidem hliníku je obvykle velmi rychlý. Rozdíl v době nástupu příznaků u těchto dvou fosfidů kovů lze částečně vysvětlit tím, že fosfid hlinitý je nestabilní; to má za následek rychlý nástup systémové toxicity po požití.1,6 Naproti tomu fosfid zinečnatý je relativně stabilní sloučenina. Dalším navrhovaným vysvětlením je, že fosfin by se mohl účastnit jiné reakce za vzniku mezisloučeniny.6 Tato studie potvrdila tento klinický rys opožděného intervalu mezi požitím fosfidu zinečnatého a vznikem systémové toxicity, a to i u pacientů, u kterých se již objevily gastrointestinální příznaky. V souladu s EKG nálezy při srdeční zástavě mohla být úmrtí v této studii způsobena také různými systémovými abnormalitami. EKG záznam během srdeční zástavy byl však proveden pouze u malého počtu pacientů, kteří zemřeli.

Většina pacientů v této studii podstoupila dekontaminaci GI, včetně výplachu žaludku a podání aktivního uhlí. To svědčí o tom, že většina zdravotnických zařízení zahrnula tyto postupy do svého protokolu léčby otravy. Ačkoli byla hlášena sekundární expozice,1,19 naše údaje ze sledování ukazují, že po provedení výplachu žaludku nebyla zaznamenána ani konzultována žádná sekundární expozice mezi zdravotnickým personálem. Specialista v toxikologickém informačním centru, který pacienty telefonicky sledoval, se však na sekundární expozici po tomto zákroku nemusel výslovně ptát. Nelze jednoznačně uzavřít, že k sekundární kontaminaci nedošlo, ale expozice zdravotnického personálu fosfidu zinečnatému nebyla zjevně zjištěna. Těžce otráveným pacientům, u nichž se rozvinul šok, byl podáván hydrokortizon a terapie hyperinzulinémie-euglykémie; tito pacienti však nakonec zemřeli. Když jsme toto zjištění zkombinovali s hladinou kortizolu v séru, zejména u dvou pacientů s koncentrací kortizolu v séru >60 μg/dl během šoku, domnívali jsme se, že adrenální krize, včetně steroidní terapie, nemusí být hlavním přispěvatelem při této otravě. Ačkoli některé studie20,21 zjistily, že toxicita fosfidů způsobuje závažné změny histopatologie nadledvin a ovlivňuje adrenokortikální postižení, tyto studie byly provedeny u pacientů s otravou fosfidem hliníku. K objasnění účinků na nadledvinový systém a přínosu léčby otravy fosfidem zinečnatým, zejména u kriticky nemocných pacientů, jsou nutné další studie.

Úmrtnost v naší studii byla 7 % (32 pacientů), což je méně než u otravy fosfidem hliníku. Přestože někteří pacienti fosfid zinečnatý náhodně požili, zemřeli. Proto je nutné sledovat všechny pacienty s otravou fosfidem zinečnatým.

V jedné studii otravy fosfidem zinečnatým5 zemřeli pouze 4 ze 102 pacientů. Naopak v menší studii zemřelo 5 z 20 pacientů (25% úmrtnost).3 Proto byla mortalita v naší studii, která zahrnovala 455 pacientů, nízká (<10 %). Ostatní studie však byly provedeny v různých zemích, které mohly používat různé přípravky s fosfidem zinečnatým nebo různé protokoly léčby; to mohlo přispět k rozdílům v míře úmrtnosti.

Zjistili jsme, že starší pacienti, pacienti, kteří navštívili nemocnici pozdě nebo kteří dostali počáteční léčbu pozdě, a pacienti, kteří měli abnormální životní funkce nebo koncentrace elektrolytů při prezentaci, mohou představovat vysoce rizikové pacienty, kteří by měli být pečlivě sledováni nebo by měli dostat včasnou podpůrnou léčbu. Měly by být sledovány jejich kardiovaskulární a respirační příznaky. Kromě toho by měly být sledovány jejich koncentrace elektrolytů, funkce ledvin a hladina glukózy v krvi, protože abnormality těchto laboratorních parametrů jsou spojeny s úmrtností.

Faktory spojené s úmrtím v naší studii byly v souladu s faktory zjištěnými v jiných studiích otravy fosfidy.22,23 Nízké skóre Glasgow Coma Scale při prezentaci však nebylo v naší studii spojeno s úmrtností; to se liší od zjištění v jedné jiné studii.22 Autoři této studie zjistili, že u pacientů s otravou fosfidem hliníku byly prognostickými faktory šok a změněný duševní stav.22 To může být objasněno možností, že u některých našich pacientů způsobilo depresi vědomí společné požití alkoholu, které nemuselo souviset se systémovými příznaky.

Naše studie měla určitá omezení. Zaprvé se jednalo o retrospektivní studii a mohla obsahovat neúplné údaje. Za druhé, diagnóza závisela především na anamnéze, kterou pacienti sdělili zdravotnickému personálu; ne všechny anamnézy proto mohly být jasné nebo zcela přesné. A konečně, k definitivnímu potvrzení diagnózy otravy fosfidem zinečnatým nebylo možné použít žádné laboratorní údaje a některé výsledky chemického vyšetření krve, jako například výsledky analýzy arteriálních krevních plynů, nebylo možné získat z důvodu omezených zdrojů laboratoří v malých nemocnicích.

Závěr

Otrava fosfidem zinečnatým stále způsobuje smrtelné případy. Většina pacientů má mírné příznaky a nejčastější jsou gastrointestinální příznaky. U pacientů v naší studii se vyskytovaly abnormální životní funkce (zejména šok, tachypnoe a tachykardie) nebo abnormální elektrolyty (zejména acidóza); tito pacienti by měli být pečlivě sledováni a agresivně léčeni. Pacienti by měli být sledováni v nemocnici po dobu 2 dnů a měly by být sledovány jejich koncentrace elektrolytů, funkce ledvin a hladiny glukózy v krvi. Měly by být sledovány kardiovaskulární a respirační problémy, protože jsou u některých pacientů příčinou úmrtí.

Poděkování

Abstrakt tohoto článku byl prezentován na 36. mezinárodním kongresu Evropské asociace toxikologických center a klinických toxikologů (EAPCCT) 24.-27. května 2016, Madrid, Španělsko, jako posterová prezentace s průběžnými výsledky. Abstrakt posteru byl publikován v „Poster Abstracts“ v časopise Clinical Toxicology: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Zveřejnění

Autoři neuvádějí žádné střety zájmů v této práci.

		Proudfoot AT. Otrava fosfidem hliníku a zinku. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2):89-100.
		Bumbrah GS, Krishan K, Kanchan T, Sharma M, Sodhi GS. Otrava fosfidy: přehled literatury. Forensic Sci Int. 2012;214(1-3):1-6.
		Chugh SN, Aggarwal HK, Mahajan SK. Příznaky intoxikace fosfidem zinečnatým: analýza 20 případů. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998;36(7):406-407.
		Dogan E, Guzel A, Ciftci T, et al. Otrava fosfidem zinečnatým. Case Rep Crit Care. 2014;2014:589712.
		Hassanian-Moghaddam H, Shahnazi M, Zamani N, Rahimi M, Bahrami-Motlagh H, Amiri H. Plain abdominal radiography: a powerful tool to prognosticate outcome in patients with zinc phosphide poisoning. Clin Radiol. 2014;69(10):1062-1065.
		Marashi SM. Co se skutečně děje po požití fosfidu zinečnatého? Debata proti současnému navrhovanému mechanismu uvolňování fosfinu při otravě fosfidem zinečnatým. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(22):4210-4211.
		Kamal Ael A, Abd el-Hamid DM, Hatch DL, Ahmed Ael N. Epidemiological study of the claimed zinc phosphide intoxication in Kom Ombo district April 1996. J Egypt Public Health Assoc. 1999;74(1-2):175-191.
		Frangides CY, Pneumatikos IA. Přetrvávající těžká hypoglykémie při akutní otravě fosfidem zinečnatým. Intensive Care Med. 2002;28(2):223.
		Sangle SA, Thomas A, Verma S, Wadia RS. Zinc phosphide poisoning. J Assoc Physicians India. 1987;35(8):591-594.
		Rodenberg HD, Chang CC, Watson WA. Požití fosfidu zinečnatého: kazuistika a přehled. Vet Hum Toxicol. 1989;31(6):559-562.
		Patial RK, Bansal SK, Kashyap S, Sharma AK, Sharma B. Hypoglycaemia following zinc phosphide poisoning. J Assoc Physicians India. 1990;38(4):306-307.
		Saraf V, Pande S, Gopalakrishnan U, et al. Acute liver failure due to zinc phosphide containing rodenticide poisoning: clinical features and prognostic indicators of need for liver transplantation. Indian J Gastroenterol. 2015;34(4):325-329.
		Chittora MD, Meena SR, Gupta DK, Bhargava S. Acute hepatic failure in aluminium phosphide poisoning. J Assoc Physicians India. 1994;42(11):924.
		Bayazit AK, Noyan A, Anarat A. A child with hepatic and renal failure caused by aluminium phosphide. Nephron. 2000;86(4):517.
		Mehrpour O, Alfred S, Shadnia S, et al. Hyperglykémie u akutní otravy fosfidem hliníku jako potenciální prognostický faktor. Hum Exp Toxicol. 2008;27(7):591-595.
		Jain J, Jain VV, Gupta OP, Jaikishen A. Transient hyperglycemia in zinc phosphide poisoning. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(1):145-146.
		Jamshed N, Ekka M, Aggarwal P, Narayan S. Severe hypoglycemia as a presenting feature of aluminium phosphide poisoning. Ann Saudi Med. 2014;34(2):189.
		Mehrpour O, Aghabiklooei A, Abdollahi M, Singh S. Severe hypoglycemia following acute aluminium phosphide (rice tablet) poisoning; a case report and review of the literature. Acta Med Iran. 2012;50(8):568-571.
		Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC). Profesionální otravy fosfinovým plynem ve veterinárních nemocnicích způsobené psy, kteří požili fosfid zinečnatý – Michigan, Iowa a Washington, 2006-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(16):286-288.
		Arora B, Punia RS, Kalra R, Chugh SN, Arora DR. Histopatologické změny při otravě fosfidem hlinitým. J Indian Med Assoc. 1995;93(10):380-381.
		Chugh SN, Ram S, Sharma A, Arora BB, Saini AS, Malhotra KC. Postižení kůry nadledvin při otravě fosfidem hlinitým. Indian J Med Res. 1989;90:289-294.
		Louriz M, Dendane T, Abidi K, Madani N, Abouqal R, Zeggwagh AA. Prognostické faktory akutní otravy fosfidem hliníku. Indian J Med Sci. 2009;63(6):227-234.
		Mathai A, Bhanu MS. Akutní otrava fosfidem hlinitým: lze předpovědět úmrtnost? Indian J Anaesth. 2010;54(4):302-307.

.