DISKUZE

V této rozsáhlé kohortové studii jsme zjistili, že pacienti s diagnostikovaným ztukovatěním jater vyvolaným alkoholem mají vysoké riziko vzniku cirhózy a předčasného úmrtí, a to jak u mužů, tak u žen. Naproti tomu se zdálo, že pacienti s NAFLD typu 19 mají stejnou délku života jako průměrná běžná populace a riziko progrese do konečného stadia jaterního onemocnění bylo malé.

Studie byla založena na registrových, klinických a histologických údajích. LPR je jedinečným zdrojem údajů pro sledování dlouhodobých výsledků, stejně jako v této kohortě pacientů, a propojení záznamů pomocí jedinečného osobního identifikačního čísla zajišťuje úplné sledování.

Diagnóza při propuštění v LPR může mít různou validitu, ale obecně je vysoká.20-22 Tento problém jsme dále minimalizovali důkladným prozkoumáním lékařských záznamů a vyhledáváním v patologickém registru doplňujícím diagnostické informace dostupné v LPR. Indexová diagnóza, alkoholická versus nealkoholická, byla stanovena na základě informací o příjmu alkoholu ve zdravotnické dokumentaci v době indexové biopsie a předtím, než jsme si vyžádali údaje z LPR a registru příčin úmrtí. Pokud však měl pacient kdykoli během sledovaného období diagnózu související s alkoholem, byl charakterizován jako pacient s alkoholickou steatózou bez ohledu na příjem alkoholu. Diagnózy ICD z registrů nebyly měněny ani interpretovány.

Většina pacientů se nepřestěhovala ze záchytné oblasti nemocnice Hvidovre a byly k dispozici lékařské záznamy z období sledování. Nelze vyloučit, že někteří pacienti s klinickou jaterní cirhózou byli léčeni svým praktickým lékařem a nebyli tak zapsáni do LPR. Vzhledem ke struktuře dánského zdravotnictví je však pravděpodobné, že pacienti s klinicky významným onemocněním jater jsou hospitalizováni, a dlouhá doba sledování tuto pravděpodobnost ještě zvyšuje.

Úmrtí je v registru příčin úmrtí zaznamenáno bez chyb, zatímco příčina úmrtí může být chybně klasifikována. Chybná klasifikace v úmrtních listech může nadhodnocovat nebo podhodnocovat riziko úmrtí na jaterní cirhózu. Ve skupině pacientů se známou nadměrnou konzumací alkoholu lze očekávat tendenci k nadhodnocení cirhózy jako příčiny úmrtí, zatímco u pacientů s nealkoholickým ztučněním jater je podezření na chronické jaterní onemocnění méně pravděpodobné. To by vedlo k podhodnocení prevalence diagnózy cirhózy u této skupiny pacientů jak v LPR, tak v Registru příčin úmrtí. U čtyř pacientů, kteří nezemřeli v nemocnici, je pravděpodobné, že úmrtní list vyplnil praktický lékař. V Dánsku je to místní praktický lékař pacienta, kdo vystavuje úmrtní list v případě úmrtí mimo nemocnici. Díky jeho znalosti pacienta je tak certifikát platnější. V období zařazení do studie byla u vysokého procenta pacientů, kteří zemřeli během hospitalizace, provedena pitva. Domníváme se, že údaje o koncových bodech jaterního onemocnění v této studii jsou dostatečně validní, i když histologickou verifikaci nebylo možné získat ve všech případech.

Pacienti byli klasifikováni jako pacienti s nealkoholickým nebo alkoholickým ztučněním jater na základě informací poskytnutých lékaři o příjmu alkoholu v době indexové jaterní biopsie. Vzhledem k tomu, že se nejednalo o prospektivní studii, lze zpochybnit validitu vlastního hlášení o příjmu alkoholu, které bylo s největší pravděpodobností podhodnoceno; potenciálně mohou být pacienti s vysokou spotřebou alkoholu nesprávně zařazeni do skupiny nealkoholických pacientů. Vzhledem k neexistenci citlivého a specifického markeru alkoholismu není možné prokázat, že pacienti s NAFLD nepijí alkohol. Tuto chybnou klasifikaci jsme se pokusili kompenzovat zkoumáním všech propuštěných osob registrovaných v LPR. Pokud byl pacient během sledovaného období propuštěn z nemocnice s diagnózou související s alkoholem, byl klasifikován jako pacient s alkoholickým ztukovatěním jater bez ohledu na to, kdy k této hospitalizaci došlo. Devět pacientů by bylo klasifikováno jako nealkoholičtí pouze na základě informací o konzumaci alkoholu v lékařské zprávě v době indexové jaterní biopsie, ale během sledovaného období u nich byla zaznamenána diagnóza související s alkoholem a následně byli přeřazeni do skupiny alkoholiků. U dvou z nich se vyvinula cirhóza. Tím se snížila prevalence cirhózy ve skupině nealkoholiků a pravděpodobně se zvýšila validita klasifikace.

Pacienti mohli přestat pít alkohol po provedení indexové jaterní biopsie a tito jedinci nemusí mít stejné riziko vzniku chronického onemocnění jater jako jedinci, kteří nadále pijí.14,15 Design studie nám však neumožnil tento aspekt dále analyzovat. Stejná metoda byla použita v jiných sledovacích studiích7,15 , ale díky použití jedinečných informací z registrů se domníváme, že klasifikace do dvou skupin, nealkoholické a alkoholické, je ještě validnější.

Ne všichni pacienti byli vyšetřeni na hepatitidu B a testy na hepatitidu C nebyly v době indexové jaterní biopsie k dispozici. Žádný z těchto pacientů však neměl žádné známé rizikové faktory pro vznik hepatitidy C a klinické sledování nenasvědčovalo virové hepatitidě; navíc jaterní biopsie u všech pacientů odpovídaly NAFLD nebo alkoholickému ztukovatění jater a nevykazovaly typické nálezy chronické infekce hepatitidou C.23,24 Dánsko je také oblastí s nízkou prevalencí infekční hepatitidy v celkové populaci (0,08 %).25,26 Uznáváme však, že hepatitida C může být přítomna a že jsme nemohli kontrolovat tento potenciální matoucí faktor ve studii následného sledování.

Bouchier a kolegové27 pozorovali 75% míru přežití po 10 letech u pacientů s diagnózou alkoholického ztukovatění jater. Pacienti s touto histologickou diagnózou měli nejlepší míru přežití ve spektru alkoholických onemocnění jater. Hodnotili však přežití u různých skupin pacientů od okamžiku stanovení diagnózy bez ohledu na věk v době stanovení diagnózy. Naši statistickou analýzu jsme provedli s opožděným vstupem, přičemž jsme zohlednili jak věk pacienta, tak čas vstupu do studie v době diagnózy. Tím nebylo věkové rozložení zkresleno. Zjistili jsme významně vyšší úmrtnost u pacientů s alkoholickým ztukovatěním jater ve srovnání s pacienty s NAFLD 1. typu i s obecnou populací, jak již dříve pozorovali Orholm a kolegové28 u pacientů s alkoholickými jaterními chorobami. Pacienti v našem souboru s NAFLD měli benigní průběh, neboť po 16,7 letech sledování se pouze u jednoho ze 109 pacientů vyvinula cirhóza a při porovnání křivek přežití se nezdálo, že by se míra přežití lišila od obecné populace. Odhad přežití jsme statisticky nesrovnávali s obecnou populací, ale křivka přežití obecné populace byla v intervalu spolehlivosti skupiny nealkoholického ztukovatění jater u mužů i žen (obr. 2).

Naše zjištění jsou v rozporu s předchozími zprávami o prognóze NAFLD1,6,9,11,29-33 a riziku vzniku chronických jaterních onemocnění. Tento rozpor může mít několik vysvětlení. Jiné studie zahrnovaly především vybrané pacienty s NASH, což vysvětluje vyšší výskyt chronických jaterních onemocnění. Soubor pacientů v naší studii byl však stejný jako v jiných studiích, převážně obézní ženy, a očekávali bychom, že přirozený průběh bude stejný, s rozvojem NASH a vysokou prevalencí cirhózy. Zdá se, že k rozvoji chronického jaterního onemocnění u pacientů s NAFLD 1. typu přispívají i jiné faktory než obezita. Lze spekulovat, zda čistá nealkoholická ztukovatělá játra predisponují ke vzniku NASH a rozvoji chronického jaterního onemocnění, nebo zda se NASH vyvíjí primárně bez přítomnosti ztukovatělých jater, což by mohlo vysvětlit zjevně rozdílnou míru prevalence cirhózy ve studii. Teli a kolegové7 rovněž zjistili dobrou prognózu pacientů s čistě nealkoholickými ztukovatělými játry. Inzulinová rezistence a hyperlipidemie jsou dalšími známými faktory, které predisponují ke vzniku ztukovatělých jater, ale nemáme údaje, které by tuto hypotézu potvrzovaly. Přirozený průběh může být také ovlivněn dosud neznámými genetickými nebo nutričními rozdíly, což by mohlo vysvětlit rozdílné nálezy ve studiích zejména z USA.

Již dříve bylo prokázáno, že obezita u alkoholiků34 i nealkoholiků predisponuje k rozvoji ztukovatění jater a chronického jaterního onemocnění.35,36 Obezita by mohla být přispívajícím faktorem u pacientů v našem souboru s alkoholickými ztukovatělými játry, i když pozorovaný počet cirhóz mezi 106 pacienty byl srovnatelný a ne vyšší než v jiných zprávách o neobézních pacientech s alkoholickými ztukovatělými játry.15 Nealkoholičtí pacienti v našem souboru měli extrémně vysoký medián BMI 42 kg/m2. To z naší populace činí selektovanou skupinu, ale zároveň to byla jedinečná příležitost studovat přirozený průběh NAFLD ve velkém souboru s dlouhodobým sledováním. Přestože se jednalo o velmi obézní pacienty, pouze u jednoho z nich se během 16,7 let sledování vyvinula cirhóza.

Závěrem lze říci, že v této studii dlouhodobého sledování jsme prokázali vysokou prevalenci cirhózy u pacientů s alkoholickým ztukovatěním jater, na rozdíl od benigního klinického průběhu u pacientů s NAFLD 1. typu bez nadměrné mortality. Je důležité, aby si lékaři uvědomili, že ztukovatění jater je jednou z nejčastějších příčin jaterní dysfunkce, ale zdá se, že jen u málo nealkoholických jedinců dochází k rozvoji chronického jaterního onemocnění. Pro budoucí rozhodování o diagnostické strategii a identifikaci podskupin s rizikem rozvoje chronického jaterního onemocnění a potenciální potřebou budoucí specifické léčby je však zapotřebí více informací o přirozeném průběhu NAFLD ve velkých prospektivních sledovacích studiích.

.