ZÁKLADNÍ PŘÍSPĚVEK

červen 2016

Klikněte zde pro PDF tohoto podkladového materiálu doplněného odkazy

SUMMARY

Změny ve struktuře mozku jsou způsobeny jak chorobným procesem schizofrenie a bipolární poruchy, tak antipsychotickými léky používanými k léčbě těchto onemocnění. Různá antipsychotika mohou mít různé účinky.

Strukturální změny mozku způsobené antipsychotiky používanými k léčbě schizofrenie a bipolární poruchy jsou svým charakterem podobné strukturálním změnám mozku způsobeným léky používanými k léčbě Parkinsonovy choroby, epilepsie a dalších onemocnění mozku a je chybou je charakterizovat jako známku toho, že tyto léky jsou nebezpečné. Mnohé léky, které jsou obecně považovány za prospěšné, jsou účinné právě díky svému strukturálnímu dopadu na část těla, kterou léčí.

Studium změn mozku způsobených antipsychotiky je důležité také proto, že může objasnit, jak tyto léky fungují a/nebo předpovědět riziko nežádoucích účinků. Přínosy užívání antipsychotik je navíc třeba zvažovat v kontextu značných dopadů jejich neužívání, které zahrnují předčasnou úmrtnost a zvýšené riziko zatčení, uvěznění, bezdomovectví, viktimizace a násilí, včetně sebevražd.

ZÁKLADY

Zjištění, že antipsychotika způsobují strukturální změny mozku, by nás nemělo překvapit. Je známo, že schizofrenie a bipolární porucha způsobují strukturální změny mozku jako součást procesu onemocnění; je rozumné očekávat, že léky, které tato onemocnění účinně léčí, způsobují totéž.

Někteří odpůrci antipsychotické léčby tyto výzkumy chápou špatně a tvrdí, že změny mozku dokazují, že antipsychotika jsou nebezpečná a neměla by se používat. Naopak, strukturální změny mozku jsou důsledkem léků na mnoho mozkových poruch a souvisejí s jejich účinností. Bylo prokázáno, že levodopa, která je základem léčby Parkinsonovy nemoci pro kontrolu třesu, způsobuje určité změny v buněčných mitochondriích a degeneraci neuronů. Bylo prokázáno, že fenobarbital, po mnoho let široce používaný ke zmírnění záchvatů u některých forem epilepsie, vyvolává „trvalé účinky na jemnou strukturu buněk“ v mozečku. Ukázalo se, že difenylhydantoin, který se rovněž běžně používá ke zmírnění záchvatů při epilepsii, způsobuje „výrazné dystrofické změny v axonech Purkyňových buněk“ a narušuje tvorbu neuronálních procesů. Léky používané k léčbě onemocnění jiných částí těla mohou rovněž způsobit strukturální změny těchto částí. Některé léky používané k léčbě srdečních onemocnění například mění strukturu srdce.

STRUKTURÁLNÍ ZMĚNY MOZKU

V současné době probíhá rozsáhlý výzkum účinků antipsychotik na strukturu mozku, především léků první generace, jako je haloperidol. Většina dosavadních prací byla provedena na potkanech a je třeba je zopakovat u lidí, protože existují značné druhové rozdíly ve struktuře a funkci mozku.

Zdá se, že antipsychotika způsobují následující strukturální změny mozku.

• Snížení objemu mozku a s tím související zvětšení objemu mozkových komor.
  Tyto změny se zdají být způsobeny jak chorobným procesem, tak antipsychotiky, takže je obtížné rozlišit jejich dopady. Studie účinku antipsychotických léků jsou navíc nekonzistentní, většina studií vykazuje účinek a menšina žádný. Dosud nejdůkladnější studie, kterou provedl Ho a jeho kolegové, prováděla opakovaná vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) u 211 jedinců se schizofrenií po dobu v průměru sedmi let. U těch jedinců, kteří užívali více antipsychotik, došlo k většímu zmenšení objemu šedé hmoty mozkové.
• Zvětšení velikosti striata.
  Ve studiích MRI u lidí užívajících vybraná antipsychotika s výjimkou klozapinu bylo zjištěno zvětšení velikosti striata (složeného z kaudátu a putamen a části bazálních ganglií). Předpokládá se, že zvětšení velikosti je způsobeno jak zvýšeným průtokem krve, tak strukturálními změnami neuronů. Není známo, zda má tento zvýšený průtok krve nějaký vztah buď k účinnosti léku, nebo k jeho vedlejším účinkům.
• Zvýšená hustota gliových buněk v prefrontální kůře.
  Uvádí se, že proliferace a hypertrofie glií v prefrontální kůře je „běžnou reakcí na antipsychotika“ a může „hrát regulační roli při úpravě hladin neurotransmiterů nebo metabolických procesů.“
• Zvýšený počet synapsí (spojení mezi neurony) a změny v poměrech a vlastnostech synapsí.
  Zvýšený počet zahrnuje změny v rozložení a podtypech synapsí. Změny byly zjištěny především v kaudátovém jádru striata; existují určité důkazy, že se mohou vyskytovat také v šesté vrstvě prefrontální kůry, ale ne jinde. Změny mohou být sekundární v důsledku působení antipsychotik na dopaminové nebo glutamátové neurotransmitery, ale zatím není jasné, co naznačují. Zda souvisejí s účinností léku, nebo jsou markerem vedlejších účinků, je třeba ještě určit. Pokud se jedná o druhou možnost, mohl by vývoj nástroje pro identifikaci těchto změn u žijících jedinců poskytnout včasný marker tardivní dyskineze, a tak ukázat, kteří jedinci by tyto léky neměli užívat. Většina takových studií byla provedena na potkanech; zatím není známo, nakolik jsou tato zjištění použitelná u lidí.
• Úbytek šedé hmoty v parietálním laloku spojený s úbytkem gliových buněk, ale bez úbytku neuronů.
  Tento výzkum byl prováděn na opicích podáváním antipsychotik a následným hodnocením účinku na mozek.
• Mnoho z těchto studií hodnotilo účinky haloperidolu (Haldol), antipsychotika první generace.
  U antipsychotik druhé generace bylo provedeno méně studií než u léků první generace. Ty, které byly provedeny, naznačují, že účinky na strukturu mozku mohou být poněkud odlišné. Například studie z Nizozemska (van Haren et al.) uvádí, že antipsychotika první a druhé generace mají velmi odlišné účinky na strukturu mozku.
• Změny v bílé hmotě.
  Několik studií uvádí jemné změny v bílé hmotě v souvislosti s užíváním antipsychotik.

ZÁVĚR

Význam změn mozku souvisejících s užíváním léků není dosud znám. Jedinci se schizofrenií, kteří mají závažnější příznaky, obvykle užívají vyšší dávky antipsychotických léků a mají také více strukturálních změn mozku. Zda jsou změny mozku způsobeny závažností příznaků nebo vyšší dávkou antipsychotik a zda – pokud je to druhé – jsou změny mozku v konečném důsledku užitečné nebo škodlivé, je třeba teprve zjistit.

David Lewis, MD, přední výzkumník v oblasti schizofrenie, shrnul situaci v komentáři ke studii Ho a kolegů:

Zhoršuje zmenšení objemu mozku spojené s antipsychotickými léky funkci nebo souvisí s terapeutickým přínosem těchto léků . . . ? (Zjištění) Ho a kolegů by neměla být vykládána jako indikace k ukončení užívání antipsychotických léků jako léčby schizofrenie. Zdůrazňují však potřebu pečlivě sledovat přínos a nežádoucí účinky těchto léků u jednotlivých pacientů, předepisovat minimální množství potřebné k dosažení terapeutického cíle, zvažovat přidání nefarmakologických přístupů, které mohou zlepšit výsledky, a pokračovat ve hledání nových antipsychotických léků s odlišnými mechanismy účinku a příznivějším poměrem přínosu a škodlivosti.