Modafinil podporující bdění je účinná a dobře snášená léčba pro zlepšení bdělosti u pacientů trpících nadměrnou spavostí související s narkolepsií.1,2,3 Ačkoli přesný mechanismus účinku modafinilu nebyl stanoven, výsledky preklinických studií naznačují, že modafinil může podporovat bdělost prostřednictvím selektivního působení na oblasti mozku odpovědné za udržování normální bdělosti.4,5,6

Ve dvou 9týdenních, rozsáhlých, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích bylo prokázáno, že podávání modafinilu jednou denně v dávkách 200 mg a 400 mg významně zvyšuje bdělost do poloviny odpoledne.1,2 Relativně dlouhý eliminační poločas modafinilu (12 až 14 hodin)7 dále podporuje dávkovací režim jednou denně.

Přes tato klinická a farmakokinetická pozorování mohou někteří pacienti s narkolepsií, kteří mají uspokojivou odpověď na modafinil v časné části dne, pociťovat ospalost v pozdním odpoledni nebo večer. Ve třech dříve provedených studiích bylo prokázáno významné zlepšení bdělosti u režimů s dělenou dávkou modafinilu,3,8,9 ale srovnatelná účinnost oproti režimům podávaným jednou denně nebyla stanovena. Nedávno jsme dokončili dvě podobné randomizované, dvojitě zaslepené, paralelní studie porovnávající relativní účinky různých dávek a dávkovacích režimů modafinilu na bdělost v průběhu celého bdělého dne u pacientů s narkolepsií, u nichž se po uspokojivých reakcích v dřívější části dne objevila zbytková pozdně odpolední/večerní ospalost. Zde předkládáme kombinovanou analýzu údajů z těchto dvou studií.

METODA

Design studie

Data byla shromážděna ze dvou studií (jedna v jednom centru, druhá ve třech centrech), které používaly podobné 3týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, paralelní designy studií. Institucionální revizní komise v příslušných centrech schválily protokol a všichni pacienti dali informovaný souhlas. Po týdenním screeningovém období byli pacienti, kteří splnili kritéria pro zařazení, randomizováni do 1 ze 4 dávkovacích režimů modafinilu po dobu 3 týdnů: 200 mg jednou denně (07:00 hod.), 400 mg jednou denně (07:00 hod.), 400 mg rozdělená dávka (200 mg, 07:00 hod.; 200 mg, 1200 hod.) a 600 mg rozdělená dávka (400 mg, 07:00 hod.; 200 mg, 1200 hod.). Ranní dávky (0700 hodin) byly podávány se snídaní, zatímco polední dávky (1200 hodin) byly podávány s obědem. U pacientů, kteří dostávali 400 mg jednou denně, 400 mg rozdělenou dávku a 600 mg rozdělenou dávku, byl modafinil zahájen dávkou 200 mg a titrován směrem nahoru (tabulka 1). Každému období léčby ve studii předcházelo 1 nebo 2týdenní, jednoslepé, placebové vymývací období, během kterého pacienti dostávali odpovídající placebo ráno (v 7.00 hodin) a v poledne. Pacienti navštívili svá příslušná centra po ukončení vymývacího období (výchozí hodnota) a na konci 3 týdnů dvojitě zaslepené léčby.

Pacienti

Do studie vstoupilo 55 pacientů ve věku 18 až 70 let a jeden pacient ve věku 14 let s aktuální diagnózou narkolepsie podle definice Americké asociace pro poruchy spánku10. Všichni pacienti měli historické údaje z noční polysomnografie a vícenásobného testu latence spánku (MSLT) (tj. do 5 let od screeningu), pozitivní terapeutickou odpověď na modafinil, ale reziduální pozdně odpolední nebo večerní ospalost, a klinický globální dojem závažnosti (CGI-S)11 s hodnocením ≥4 (alespoň středně špatně) s ohledem na pozdně odpolední/večerní ospalost při screeningové návštěvě. Podrobnější popis kritérií výběru pacientů byl publikován již dříve12. Většina pacientů (N=46; 82 %) užívala při screeningu modafinil 400 mg/den, sedm pacientů (13 %) 200 mg/den, dva pacienti (4 %) 300 mg/den a jeden pacient (2 %) 600 mg/den.

HODNOCENÍ

Účinnost

Účinnost byla hodnocena pomocí rozšířeného testu udržení bdělosti (MWT),13 klinického globálního dojmu změny (CGI-C),11 a Epworthské škály spavosti (ESS).14 Metodika spojená s použitím těchto hodnocení byla popsána dříve.12 MWT je objektivní hodnocení ospalosti, které měří schopnost pacienta zůstat vzhůru. MWT byl v předchozích studiích různě modifikován. V současných studiích trvala jednotlivá testovací sezení 30 minut a doba testování byla prodloužena na celý den, včetně sezení prováděných ráno (09:00 a 1100 hodin), odpoledne (1300 a 1500 hodin) a večer (17:00 a 1900 hodin). CGI lze použít k posouzení odpovědi na léčbu měřením počáteční úrovně závažnosti klinického stavu pacienta na počátku nebo změny oproti počátečnímu stavu a pomáhá lékařům pochopit význam klinických účinků zvýšené bdělosti. ESS je validovaný dotazník pro pacienty, který měří, do jaké míry nadměrná spavost (ES) zasahuje do každodenního života pacientů. Při tomto hodnocení pacient odpovídá na otázky týkající se pravděpodobnosti usnutí při provádění osmi běžných, nestimulujících činností. Po 1500 hodině bylo provedeno krátké fyzikální vyšetření a měření životních funkcí.

Bezpečnost

Po celou dobu studie byly zaznamenávány nežádoucí příhody a jejich závažnost (mírná, středně závažná nebo závažná) a vztah ke studijní medikaci. Při screeningu a závěrečné návštěvě byly provedeny standardní klinické laboratorní testy, kompletní fyzikální vyšetření a 12svodový elektrokardiogram (EKG).

Statistická analýza

Model analýzy kovariance (ANCOVA) s použitím rankově transformovaných dat,15 s léčbou jako faktorem a výchozí hodnotou jako kovariátou, byl proveden pro srovnání mezi léčebnými skupinami pro každou spojitou proměnnou (tj, průměrná změna oproti výchozí hodnotě v době latence spánku MWT pro šest sezení od 9:00 do 19:00 hodin; průměrná změna oproti výchozí hodnotě v ranním, odpoledním a večerním sezení MWT; a průměrná změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre ESS). Srovnání uvnitř skupiny mezi výchozími a koncovými hodnotami bylo provedeno pomocí párového t-testu na rankově transformovaných datech. Byl vypočítán podíl pacientů, kteří zůstali vzhůru prvních 20 minut každého sezení MWT, a srovnání mezi skupinami bylo provedeno pomocí logistické regresní analýzy s léčbou jako faktorem a výchozí hodnotou jako kovariátou. Výsledky CGI-C byly analyzovány pomocí modelu proporcionálních šancí s léčbou jako faktorem a výchozí hodnotou jako kovariátou. Všechny statistické testy byly dvoustranné a provedeny na 5% hladině významnosti. Do analýzy bezpečnosti byli zahrnuti všichni pacienti, kteří dostávali studovaný lék.

VÝSLEDKY

Pacienti

Z 56 pacientů randomizovaných k léčbě dostávalo 11 pacientů modafinil 200 mg jednou denně, 23 pacientů dostávalo modafinil 400 mg jednou denně, 10 pacientů dostávalo režim s dělenou dávkou modafinilu 400 mg a 12 pacientů dostávalo režim s dělenou dávkou modafinilu 600 mg. Demografické a základní charakteristiky pacientů ve čtyřech léčebných skupinách byly srovnatelné (tabulka 2). Věk pacientů se pohyboval od 14 do 71 let (průměr ∼43 let). Většina (N=52; 93 %) pacientů ve studii byla bělochů a o něco více než polovinu tvořili muži (N=29; 52 %). Většina pacientů (77 %; N=43) byla výrazně, těžce nebo extrémně nemocná. Všech 56 pacientů dokončilo 3týdenní dvojitě zaslepenou dobu studie.

Hodnocení účinnosti

Všechny dávky a dávkovací režimy modafinilu významně zlepšily schopnost pacientů udržet bdělost na základě celkových průměrných denních dob latence spánku MWT ve 3. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou (p<0,01) (Obrázek 1). Byl pozorován vliv odpovědi na dávku (p<0,05). Pokud jde o pozdní odpolední/večerní ospalost (1700 až 1900 hodin), každý ze dvou režimů s dělenou dávkou modafinilu vedl k významně většímu průměrnému zlepšení oproti výchozímu stavu v době latence spánku MWT (p<0,05) než režim s 200 mg jednou denně (Obrázek 2, panel A).

Ve výchozím stavu bylo pouze 11 % (6 z 56) všech pacientů schopno zůstat vzhůru prvních 20 minut sezení MWT ve večerních hodinách (Tabulka 3). Po 3 týdnech léčby modafinilem se procento pacientů ve všech 4 léčebných skupinách, kteří byli schopni udržet bdělost po dobu prvních 20 minut večerních sezení MWT, významně zvýšilo na 38 % (21 z 56, p<0,05). Významně vyšší podíl pacientů užívajících modafinil v režimu s dělenou dávkou 600 mg nebo 400 mg byl schopen udržet bdělost po dobu alespoň 20 minut během obou večerních sezení MWT ve srovnání s pacienty užívajícími režim s dávkou 200 mg jednou denně (p<0,05) (Obrázek 2, panel B).

Ve výchozí skupině s placebem nebyl žádný ze studovaných pacientů schopen udržet bdělost po dobu prvních 20 minut sezení MWT ráno nebo odpoledne. Po 3 týdnech léčby měla skupina s modafinilem v rozdělené dávce 600 mg nejvyšší podíl pacientů schopných udržet bdělost po dobu prvních 20 minut sezení MWT ráno a odpoledne, následovaná skupinami s modafinilem v rozdělené dávce 400 mg, 400 mg jednou denně a 200 mg jednou denně (tabulka 3).

Po 3 týdnech léčby všechny režimy dávkování modafinilu zlepšily bdělost, což se projevilo snížením průměrného celkového skóre ESS oproti výchozímu stavu. Významné zlepšení oproti výchozímu stavu průměrného skóre ESS bylo pozorováno u pacientů užívajících modafinil v dávkovacích režimech 200 mg (p<0,05) a 400 mg (p<0,0001) jednou denně a 600 mg (p<0,05) v režimu dělených dávek.

Všechny čtyři dávkovací režimy modafinilu zlepšily po 3 týdnech léčby celkový klinický stav (CGI-C) oproti výchozímu stavu (graf 3). Pokud jde o pozdní odpolední/večerní ospalost, podíl pacientů hodnocených jako „výrazně zlepšený“ nebo „velmi výrazně zlepšený“ byl nejvyšší u pacientů užívajících modafinil v režimech s 600 mg a 400 mg rozdělených dávek: 92 %, resp. 80 % ve srovnání se 70 % pacientů ve skupině užívající 400 mg jednou denně a 27 % pacientů ve skupině užívající 200 mg jednou denně. Podíl pacientů hodnocených jako přinejmenším „zlepšený“ byl významně vyšší ve skupinách s modafinilem 600 mg v dělené dávce (100 %), 400 mg v dělené dávce (90 %) a 400 mg jednou denně (91 %) než ve skupině s 200 mg jednou denně (55 %, p<0,01).

Hodnocení bezpečnosti

Všechny režimy dávkování modafinilu byly dobře tolerovány. Celkem 10 pacientů hlásilo nežádoucí příhody: sedm pacientů dostávalo modafinil 400 mg jednou denně a po jednom pacientovi dostávalo modafinil 200 mg jednou denně, modafinil 400 mg v dělené dávce a 600 mg v dělené dávce. Všechny nežádoucí příhody byly mírné nebo středně závažné. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody a žádný pacient nepřerušil studii z důvodu nežádoucích příhod. U jednoho pacienta užívajícího 400 mg jednou denně se vyskytly nežádoucí příhody (mírná až středně závažná agitovanost, podrážděnost, nervozita, úzkost, gastrointestinální potíže a nespavost), které vedly k dočasnému přerušení užívání modafinilu; pacient však pokračoval v zavedeném protokolu. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které zkoušející vyhodnotil(i) jako pravděpodobně nebo možná související s léčbou, byly gastrointestinální příhody (nevolnost a dyspepsie), které se vyskytly celkem u tří pacientů (5 %), kteří dostávali modafinil v dávce 200 mg nebo 400 mg jednou denně. Dalšími nežádoucími příhodami potenciálně souvisejícími s modafinilem byly bolesti hlavy (N=1) a emoční labilita (N=1), které se vyskytly u režimu 400 mg jednou denně, a úzkost (N=1), která se vyskytla u režimu 200 mg jednou denně (celkový výskyt 2 % pro každou nežádoucí příhodu). Výsledky laboratorních testů, fyzikálních vyšetření, měření vitálních funkcí a EKG záznamů nenaznačily žádné klinicky významné abnormality související s léčbou.

DISKUSE

Vyšetření zahrnutá do této analýzy byla první, která přímo porovnávala účinnost režimů modafinilu podávaného jednou denně a režimů s dělenou dávkou při zlepšení bdělosti v průběhu celého bdělého dne u pacientů s narkolepsií, u nichž došlo k pozitivní odpovědi na modafinil na začátku dne, ale následně se u nich projevila pozdní denní ospalost. Výsledky MWT ukázaly, že 600 mg modafinilu podávaných v rozdělené dávce a 400 mg podávaných buď jednou denně, nebo v rozdělené dávce byly u této populace významně účinnější při udržování bdělosti po celý den než 200 mg jednou denně. Významné zlepšení klinického stavu (CGI) s ohledem na večerní ospalost dále prokázalo, že vyšší dávka podávaná jednou denně a režim s dělenou dávkou byly při usnadnění bdělosti v průběhu celého dne významně lepší než dávka 200 mg podávaná jednou denně. Všechny čtyři dávkovací režimy modafinilu (200 mg jednou denně, 400 mg jednou denně, 400 mg rozdělená dávka a 600 mg rozdělená dávka) významně zlepšily denní bdělost a celkový klinický stav ve srovnání s výchozí hodnotou. Modafinil byl obecně dobře snášen, bez zjevných rozdílů v četnosti nebo závažnosti nežádoucích účinků mezi jednotlivými dávkovacími režimy a bez přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

Ačkoli režimy modafinilu podávaného jednou denně a v dělené dávce nebyly v předchozích klinických studiích přímo porovnávány, účinnost různých dávek a dávkovacích režimů modafinilu byla již dříve hodnocena. Tato zjištění naznačují, že 400 mg jednou denně je lepší než 200 mg jednou denně při udržování bdělosti po celý den. Naproti tomu ve dvou rozsáhlých klinických studiích nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl v účinnosti mezi dávkami 200 mg a 400 mg modafinilu jednou denně.1,2 Posledně jmenované studie však zahrnovaly jinou studijní populaci, nebyly určeny k hodnocení pozdní denní bdělosti a používaly odlišné testovací postupy. Předchozí studie zahrnovaly pacienty, kteří modafinil neužívali,1,2 zatímco tato studie zahrnovala pacienty, kteří byli stabilizováni na vyšších průměrných dávkách modafinilu (přibližně 368 mg/den). V těchto předchozích studiích byl modafinil podáván přibližně 1 hodinu před prvním sezením MWT a hodnocení MWT bylo ukončeno brzy odpoledne. Vzhledem k tomu, že sérové hladiny modafinilu dosahují vrcholu 2 až 4 hodiny po podání, nabízel harmonogram testování použitý v protokolu této studie větší možnost rozlišit účinky dávek 200 mg a 400 mg v delším časovém období. Použitím prodlouženého protokolu MWT jsme byli schopni zachytit rozdíly v odezvě mezi testovanými dávkami a dávkovacími režimy ve večerních hodinách (1700-1900 hodin). A konečně, studie zahrnuté do této analýzy používaly 30minutové, nikoli 20minutové sezení MWT, čímž se minimalizoval potenciál stropního efektu.16

V této studii jsme zjistili významné zlepšení pozdně odpolední a večerní ospalosti u obou režimů modafinilu s rozdělenou dávkou 400 mg a 600 mg. Broughton a spol. prokázali rozdíly v účinnosti v závislosti na dávce mezi režimem s dělenou dávkou 200 mg a režimem s dělenou dávkou 400 mg.3 V jejich studii, která používala 40minutové sezení MWT, dělená dávka 400 mg významně zlepšila latenci spánku MWT ve všech testovacích časech (tj. 0930, 1130, 1330 a 1530 hodin), zatímco dělená dávka 200 mg významně zlepšila latenci spánku pouze ve dvou testovacích sezeních následujících po polední dávce (tj. 1330 a 1530 hodin). Režimy dělené dávky modafinilu byly hodnoceny také ve dvou zkřížených studiích,8,9 ale rozdíly v závislosti na dávce nebyly hodnoceny. Pacienti, kteří v těchto studiích8,9 dostávali režimy dávkování modafinilu v rozdělených dávkách (300 mg/den, resp. 300 mg-500 mg), vykazovali významné zlepšení bdělosti, jak bylo hodnoceno pomocí MWT, ESS a pacientských deníků, bez nežádoucích účinků na noční spánek. Podobně jako naše zjištění Billiard a spol.9 uvedli, že modafinil v dávce 300 mg ve formě rozdělené dávky snížil nadměrnou denní spavost, měřenou latencí spánku na MWT, v ranních hodinách (1000 hod.) až podvečerních hodinách (1800 hod.).

Výsledky této studie mohou mít důležité důsledky pro optimální dávkování modafinilu, je však třeba vzít v úvahu několik omezení. Ačkoli bylo prokázáno významné zlepšení oproti výchozímu stavu v objektivních ukazatelích bdělosti a celkového klinického stavu u všech dávkovacích režimů modafinilu, malá velikost vzorku pro každou léčebnou skupinu (N≤23) mohla omezit zjištění rozdílů v léčbě. Tato zjištění je tedy třeba potvrdit v kontrolovaných studiích s použitím větších vzorků. Studie navíc zahrnovaly pouze pacienty s narkolepsií s dokumentovanou klinickou odpovědí na modafinil. Vzhledem k tomu, že reaktivitu pacienta na modafinil může ovlivňovat komplexní soubor genetických, imunologických a environmentálních faktorů,17 může být velikost klinické odpovědi pozorované v naší studii přehnaná oproti celé populaci pacientů s narkolepsií. Navíc vzhledem k tomu, že studie zahrnovala pouze pacienty s pozdně odpolední/večerní ospalostí navzdory uspokojivé dřívější denní odpovědi na modafinil, nemusí být pozorované účinky v závislosti na denní době reprodukovatelné u všech pacientů s narkolepsií. Nicméně prokázané výhody různých dávek a dávkovacích režimů modafinilu pro prodloužení bdělosti v průběhu dne se mohou týkat pacientů vykazujících podobný vzorec léčebné odpovědi jako pacienti ve studovaném vzorku. A konečně, současné studie nezahrnovaly noční polysomnografii ani subjektivní hodnocení spánku a jeho kvality, aby bylo možné zhodnotit potenciální účinky dávkovacích režimů modafinilu na spánek. Proto z těchto studií nemůžeme ověřit, zda dávkovací režimy nenarušovaly noční spánek. Jiné studie však uvádějí, že dávky 200 mg a 400 mg jednou denně1,2 a dělené dávky 200 mg a 400 mg3 modafinilu neměly vliv na objektivně zaznamenaný spánek.

Vzhledem k výskytu pozdní denní ospalosti u některých pacientů s narkolepsií léčených schválenou dávkou modafinilu jednou denně je zřejmé, že farmakokinetika tohoto přípravku ne vždy koreluje s jeho farmakodynamickými účinky. U takových pacientů může být vhodnější dávkovací režim dvakrát denně než tradiční dávkovací režim jednou denně. Tato souhrnná analýza ukázala, že přidání 200 mg polední dávky modafinilu k 200 mg nebo 400 mg ranní dávce je dobře snášeno a účinně udržuje bdělost po celý bdělý den u pacientů s narkolepsií, u kterých se při dávkovacím režimu s modafinilem podávaným jednou denně vyskytla pozdně odpolední nebo večerní ospalost.

PODĚKOVÁNÍ

Tato studie byla podpořena společností Cephalon, Inc.

Dr. Schwartz je konzultantem společnosti Cephalon Inc, a Dr. Feldman je součástí společnosti Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABULKA 1. Plán dávkování pro jednotlivé léčebné režimy

TABULKA 2. Demografické údaje a základní charakteristiky pacientů ve studii

Tabulka 3. Studijní pacienti udržující bdělost po dobu prvních 20 minut sezení MWT ráno, odpoledne a večer na začátku a po léčbě