(Version 6.1; zuletzt aktualisiert am 22. Januar 2021)

Input von Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; und Evan Bloch.

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Was ist der Beweis dafür, dass Rekonvaleszenzplasma bei COVID-19 von Nutzen sein könnte?

Die Verwendung von Rekonvaleszenzplasma (CP), das von zuvor infizierten Personen zur passiven Übertragung von Antikörpern zum Schutz oder zur Behandlung von Menschen gesammelt wurde, reicht fast 100 Jahre zurück. Die Ergebnisse kleiner Fallserien während der früheren Ausbrüche des MERS- und SARS-Coronavirus deuten darauf hin, dass CP sicher ist und klinische Vorteile bieten kann, einschließlich einer schnelleren Virusbeseitigung, insbesondere wenn es in einem frühen Stadium des Krankheitsverlaufs verabreicht wird1. Die überwiegende Mehrheit der Patienten, die sich von einer COVID-19-Erkrankung erholen, entwickeln 2-3 Wochen nach der Infektion zirkulierende Antikörper gegen verschiedene SARS-CoV-2-Proteine, die mit ELISA oder anderen quantitativen Tests nachgewiesen werden können und häufig mit dem Vorhandensein neutralisierender Antikörper korrelieren. Die Immunität scheint schützend zu sein, denn in Primatenstudien konnte nachgewiesen werden, dass Tiere Wochen bis Monate später nicht erneut mit SARS-CoV-2 infiziert werden können, dass bei Patienten nach der Infektion Gedächtnis-B-Zellen nachgewiesen werden, die neutralisierende Antikörper produzieren können, und dass bei genesenen Patienten nur sehr selten ein erneutes Auftreten von COVID-19 zu beobachten ist.

In mehreren Studien wurde inzwischen über die Verwendung von COVID-19-Rekonvaleszenzplasma (CCP) zur Behandlung von COVID-19-Patienten berichtet, ohne dass es zu unerwarteten oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kam (siehe unten). Viele der frühen Studien waren Beobachtungsstudien und nicht randomisiert, bei Patienten mit schwerer oder kritischer Erkrankung, erschwert durch die Entwicklung zusätzlicher Behandlungsmaßnahmen im Laufe der Zeit, wie Steroide, Virostatika und andere Medikamente, die Heterogenität der Patienten und das Fehlen detaillierter Analysen des Gehalts an neutralisierenden Antikörpern in den infundierten Einheiten. Mehr als 100.000 Patienten wurden in ein von der FDA gefördertes und von der Mayo Clinic koordiniertes Programm für den erweiterten Zugang aufgenommen. Während sich der klinische Zustand vieler Patienten verbesserte, war die spezifische Rolle von CCP angesichts der Behandlung mit anderen Therapien wie Virostatika und/oder Kortikosteroiden unklar. In einer retrospektiven Studie über eine Untergruppe dieser Patienten (n=3082), für die Daten über den Titer der neutralisierenden Antikörper im verabreichten CCP vorlagen, war das relative Sterberisiko bei hospitalisierten, aber nicht beatmeten Patienten, die CCP mit hohem Titer erhielten, niedriger als bei Patienten mit niedrigem Titer.2

Es häufen sich Daten aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT), die weltweit durchgeführt wurden und sich in Bezug auf die Zielpopulation, den Schweregrad der Erkrankung, die Ergebnismessungen und die Charakterisierung des Antikörperstatus und der Titer bei Spendern und Empfängern unterscheiden. Mehrere der frühen Studien konnten keine Signifikanz nachweisen (z. B. in China, den Niederlanden und Spanien), was zum Teil daran lag, dass sie ihre Rekrutierungsziele nicht erreichen konnten. Viele Studien konzentrierten sich auf schwer kranke Patienten im Krankenhaus, obwohl die Ergebnisse und theoretischen Überlegungen für eine frühe Verabreichung von CCP im Verhältnis zum Auftreten der Symptome sprechen. Eine argentinische RCT zeigte keinen Nutzen für CCP bei schwer kranken Patienten, und eine indische RCT fand keinen signifikanten Unterschied im Ergebnis bei mäßig kranken Patienten mit COVID-193,4. Allerdings hatte ein hoher Anteil der indischen CCP-Spender niedrige oder gar keine Antikörper. In einer anderen Studie in Argentinien wurden ältere Patienten mit leichter COVID-19 innerhalb von drei Tagen nach Auftreten der Symptome aufgenommen und nur hochtitrige CCP verabreicht, und es wurde berichtet, dass in der CCP-Gruppe weniger schwere Atemwegserkrankungen auftraten5. Die aktuellen NIH-Behandlungsrichtlinien sprechen sich weder für noch gegen die Verwendung von CCP aus.

Welche potenziellen Risiken birgt Rekonvaleszenzplasma für COVID-19?

Über 100.000 Menschen haben in den USA CCP erhalten und noch viel mehr weltweit: In den USA wurden Sicherheitsdaten für 20.000 Patienten veröffentlicht, die CCP im Rahmen des „Expanded Access Program“ erhielten.6 Es wurde festgestellt, dass Rekonvaleszenzplasma ein vergleichbares Risiko birgt wie Nicht-Immunplasma. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse lag bei weniger als 1 %, wobei die meisten dieser Ereignisse nicht mit CCP in Verbindung gebracht werden konnten. Zu den bekannten allgemeinen Risiken von Plasmatransfusionen gehören allergische Reaktionen, transfusionsassoziierte Kreislaufüberlastung (TACO) und transfusionsassoziierte akute Lungenverletzungen (TRALI). Vor dem Einsatz wurden spezifische zusätzliche Bedenken in Bezug auf CCP geäußert, darunter die Verschlimmerung immunvermittelter Gewebeschäden durch antikörperabhängiges Enhancement (ADE), die Abstumpfung der endogenen Immunität und die Übertragung von SARS-CoV-2 durch Transfusionen. Diese spezifischen Ereignisse wurden bei CCP nicht nachgewiesen.

Welche Mechanismen gibt es für Anbieter, um Zugang zu klinischen Studien zur COVID-19-Rekonvaleszenzplasmatherapie oder zu anderen Mechanismen zu erhalten, um diese Behandlung an Patienten zu liefern? Was ist eine Notfallzulassung?

Am 23. August 2020 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Notfallzulassung (EUA) für CCP bei hospitalisierten Personen mit COVID-19. Der Wortlaut der EUA empfiehlt eine Behandlung zu Beginn des Krankenhausaufenthalts und die Verwendung von CCP-Einheiten mit „hohem Titer“, gemessen anhand spezifischer antiviraler Ig-Tests und Titer-Schwellenwertkriterien. Diejenigen CCP-Einheiten (einschließlich derjenigen, die vor dem EUA gesammelt wurden), die nicht getestet wurden oder den Titerschwellenwert nicht erreichen, werden als „niedriger Titer“ betrachtet, können aber dennoch im Rahmen des EUA nach dem Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht werden, zumindest bis zum 28. Februar 2021.

Außerdem laufen weiterhin klinische Studien, auch für Indikationen, die nicht unter das EUA fallen. Dazu gehören RCTs zur Prophylaxe nach Hochrisikoexposition, zur frühzeitigen Behandlung vor einem Krankenhausaufenthalt und Studien speziell bei pädiatrischen Patienten. Die frühzeitige Verabreichung von passiven Antikörpertherapien an nicht hospitalisierte Patienten, einschließlich CCP, Hyperimmunglobuline und monoklonale Antikörper, ist sinnvoll, da sie die Virusvermehrung und Gewebeschäden eindämmen und so das Fortschreiten der Krankheit verhindern kann. Da sich viele Patienten von selbst bessern, ist eine große Zahl von Probanden erforderlich, um einen Nutzen für CCP nachzuweisen. Bislang war die Rekrutierung für diese RCTs eine große Herausforderung.

Wie wird Rekonvaleszenzplasma gesammelt?

CCP wird von genesenen Patienten (z. B. potenziellen Spendern) beschafft, die in Blutspendezentren oder anderen Entnahmezentren spenden. Diese Blutentnahmeorganisationen testen das Plasma dann auf SARS-CoV-2-Antikörper und Standard-Infektionskrankheitsmarker, bevor sie das Plasma für die klinische Verwendung freigeben. Einige Zentren nutzen die Möglichkeit des Screenings auf SARS-CoV-2-Antikörper, um Anreize für Spender zu schaffen. Die Plasmapherese ist ein wünschenswertes Mittel zur Gewinnung großer Plasmamengen. Klinische Tests, die den Gehalt an Antikörpern messen, die gegen verschiedene SARS-CoV-2-Proteine reagieren, sind weithin verfügbar und können – wenn auch unvollkommen – mit neutralisierenden Antikörpertitern korrelieren und somit zur Vorhersage der Wirksamkeit von CCP-Einheiten verwendet werden, auch wenn sich die Daten zu dieser Beziehung noch weiterentwickeln. Es ist wichtig, bei der Bewertung der Ergebnisse die Testplattform sowie die Spezifität (z. B. reaktiv mit Spike-Protein vs. Nukleokapsid) und die Antikörperklasse (IgG vs. gesamt) zu berücksichtigen, da für die verfügbaren kommerziellen serologischen Tests große Unterschiede hinsichtlich der Korrelation mit der neutralisierenden Antikörperaktivität berichtet werden.

Wie können genesene Personen freiwillig Genesungsplasma spenden?

Potenzielle Spender müssen nachweislich an einer SARS-CoV-2-Infektion erkrankt sein (entweder Positivität im Nasopharyngealabstrich oder serologische Positivität), seit mindestens 14 Tagen symptomfrei sein und die Standardanforderungen für Blutspender erfüllen. Derzeit dürfen Personen, die selbst wegen ihrer eigenen COVID-19-Erkrankung mit CP behandelt wurden, drei Monate lang keine Blutprodukte, einschließlich Genesungsplasma, spenden. Personen, die COVID-19-Impfstoffe erhalten haben, sind nicht berechtigt, CCP zu spenden (siehe hier und hier). Mehrere Monate lang kann wöchentlich gespendet werden, bis die Antikörpertiter abzunehmen beginnen. Die zulässige Spendenhäufigkeit variiert je nach Blutspendezentrum. Im Folgenden sind einige Websites aufgeführt, die potenzielle Spender ansprechen können:

• AABB: Informationen über die rekonvaleszente Plasmaspende und eine Funktion, die potenziellen Spendern hilft, AABB-akkreditierte Spendezentren zu finden. Spender können sich dann an diese Zentren wenden, um weitere Informationen über die Eignung zu erhalten.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Listet Orte auf, an denen Rekonvaleszenzplasma zur Transfusion oder zur Herstellung von Hyperimmunglobulin gespendet werden kann.
• Nationales COVID-19-Rekonvaleszenzplasmaprojekt

Welche anderen Therapien der passiven Immunität sind für COVID-19 verfügbar oder in der Entwicklung?

Für COVID-19 stehen weitere gezielte oder gereinigte passive Antikörpertherapien zur Verfügung, darunter Hyperimmunglobuline (die die neutralisierende Antikörperaktivität bis zum Zehnfachen konzentrieren) und monoklonale Antikörper. Im November 2020 erhielten zwei gentechnisch hergestellte monoklonale SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörperpräparate in den Vereinigten Staaten die EU-Zulassung für die Behandlung von leichten bis mittelschweren COVID-19-Erkrankungen bei Patienten, die ein hohes Risiko für das Fortschreiten zu einer schweren Erkrankung haben. Ein Präparat, Bamlanivimab, besteht aus einem einzigen Antikörper, und das zweite Präparat ist eine Kombination aus zwei Antikörpern, Casirivimab und Imdevimab, die alle gegen das SARS-CoV2-Spike-Protein gerichtet sind. Klinische Studien mit hospitalisierten Patienten wurden jedoch aufgrund von Sicherheitsmängeln und/oder mangelnder Wirksamkeit in Zwischenanalysen für beide Antikörperpräparate ausgesetzt oder abgebrochen. Weitere klinische Studien zu diesen und anderen gereinigten oder künstlich hergestellten Antikörpertherapien sind im Gange, die meisten davon konzentrieren sich auf die Behandlung von Personen mit sehr hohem Risiko, die exponiert, aber noch nicht PCR-positiv sind, oder auf Hochrisikopatienten in der ersten Zeit nach einer bestätigten Infektion, also in einer Situation, in der eine passive Antikörpertherapie wahrscheinlich vorteilhafter ist.

Das NIH-Gremium für COVID-19-Behandlungsrichtlinien hat erklärt, dass die Datenlage nicht ausreicht, um eine Empfehlung für oder gegen die Verwendung monoklonaler Antikörper für die Behandlung von ambulanten Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 zu geben. Sie wiesen auch darauf hin, dass das Medikament bei stationären Patienten außerhalb einer klinischen Studie nicht eingesetzt werden sollte. Angesichts der Verbreitung und der Schwierigkeiten bei der Verabreichung dieser intravenösen Antikörper an mit SARS-CoV-2 infizierte ambulante Patienten werden diese Medikamente trotz der EUA nicht in großem Umfang eingesetzt, selbst bei Patienten mit sehr hohem Risiko zum Zeitpunkt der Diagnose oder der ersten Symptome. Immungeschwächte Patienten, bei denen ein Impfschutz weniger wahrscheinlich ist und die ein höheres Risiko für das Fortschreiten einer schweren Erkrankung haben, wären theoretisch eine Zielgruppe für die frühzeitige Verabreichung von passiven Antikörpertherapien oder CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Frühe Sicherheitsindikatoren von COVID-19 Rekonvaleszenzplasma bei 5000 Patienten. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. SARS-CoV-2 neutralisierender Antikörper LY-CoV555 bei ambulanten Patienten mit Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

Für weitere Informationen, siehe:

• FDA: Drei Optionen zur Verabreichung von Rekonvaleszenzplasma im Rahmen der Emergency Use Authorization und ein 90-tägiger Ermessensspielraum zur Verwendung von bereits gesammeltem Plasma, das ansonsten nicht der EUA entsprechen würde
• The Fight Is In Us: Verbindung von Überlebenden mit zugelassenen Blut- und Plasmaspendezentren
• Zusammenfassung der Bemühungen um Rekonvaleszenzplasma und zusätzliche Antikörpertherapie weltweit
• ASH-Webinar zur Verwendung von Rekonvaleszenzplasma während COVID-19

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