Coming Soon: NASH-Behandlung rückt in greifbare Nähe

Okt 5, 2021

admin

September 19, 2019

3 min read

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Issue: September 2019

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Die nichtalkoholische Steatohepatitis ist eine immer häufiger auftretende Ursache für Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom und leberbezogene Mortalität. Im Verlauf der schweren nichtalkoholischen Steatohepatitis kommt es zur Entwicklung einer klinisch bedeutsamen oder fortgeschrittenen Fibrose. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapeutika zur Behandlung dieser Krankheit, aber das wird sich bald ändern.

Ärzte können sich auf eine sehr spannende Zukunft freuen, wenn es um die NASH-Therapie geht. Für NASH und NASH mit Fibrose gibt es eine Reihe von hochmodernen Optionen, die sich in der mittleren bis späten Entwicklungsphase befinden. Darüber hinaus macht unser Verständnis der Pathogenese der Krankheit und unsere Fähigkeit, die Krankheitsaktivität durch nicht-invasive Tests zu erkennen, schrittweise und in hohem Tempo Fortschritte.

Unser Verständnis der Pathogenese der Krankheit ist, dass sie multifaktoriell ist. Es gibt mehrere und doppelte Wege, die zu den klassischen Leberbiopsiebefunden von NASH führen, und auch unser Verständnis des natürlichen Krankheitsverlaufs von NASH entwickelt sich ständig weiter. Wir wissen jetzt, dass die Krankheit nicht immer gleichmäßig fortschreitet. Es gibt Phasen, in denen die Krankheit ruht und sich sogar bessert, und dann wieder Phasen, in denen sie schneller fortschreitet.

Bezüglich der Therapien, die derzeit in klinischen Studien getestet werden, ist es wichtig zu verstehen, dass es zwei primäre Endpunkte für eine brauchbare Behandlung gibt. Für Phase-3-Studien ist ein histologischer Endpunkt erforderlich, der entweder eine Auflösung der NASH ohne Fortschreiten der Fibrose oder eine Verbesserung der Fibrose ohne Verschlimmerung der NASH zeigt. Die erste von der FDA zugelassene Therapie für NASH mit Fibrose wird wahrscheinlich im ersten Quartal 2020 zur Verfügung stehen, basierend auf den Berichten der REGENERATE-Studie zu Ocaliva, aber es gibt noch viele andere interessante Kandidaten, die verfolgt werden müssen.

Intercept – Ocaliva (Obeticholsäure)

Investigatoren der REGENERATE-Studie haben mehr als 2.000 Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NASH mit Fibrose eingeschlossen. Nach 18 Monaten zeigte sich bei 23,1 % der Patienten, die täglich 25 mg Obeticholsäure erhielten, eine Verbesserung der Fibrose um ein Stadium oder mehr ohne Verschlechterung der NASH, verglichen mit 11,9 % in der Placebo-Kontrollgruppe (P = .0002). Darüber hinaus erreichte ein zahlenmäßig größerer Anteil der behandelten Patienten eine Auflösung von NASH ohne Fibroseprogression.

Genfit – Elafibranor

Die RESOLVE-IT-Studie begann im ersten Quartal 2016 und umfasste Patienten mit NASH und Fibrose im Stadium 2 oder 3. Eine Zwischenanalyse der ersten 1.000 eingeschlossenen Patienten ist nach 72 Wochen täglicher Behandlung mit Elafibranor 120 mg oder Placebo geplant. In der vorangegangenen Phase-2b-Studie kam es bei den behandelten Patienten zu einer Verbesserung der zirkulierenden Marker für Leberfunktionsstörungen wie Alanin-Aminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase und alkalische Phosphatase.

Madrigal Pharmaceuticals – MGL-3196

Aufgrund der Behandlungsaktivität und des günstigen Sicherheitsprofils haben die Prüfärzte mit der Rekrutierung für eine Phase-3-Studie von MGL-3196 bei Patienten mit NASH begonnen, zusammen mit einem klinischen Phase-3-Programm in einem breiteren Segment von Patienten mit Dyslipidämie, einschließlich Patienten mit früheren Stadien der Fettlebererkrankung. Die Ergebnisse der klinischen Phase-2-Studie zeigten eine signifikante Verringerung des Leberfettanteils bei der mit Magnetresonanztomographie geschätzten Protonendichte nach 12 Wochen Behandlung, die im Vergleich zu Placebo über 36 Wochen anhielt (37 % vs. 8,9 %; P

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Allergan – Cenicriviroc

Die Rekrutierung für eine Phase-3-Studie mit Cenicriviroc läuft seit dem Abschluss der Phase-2-Studie CENTAUR im Juni 2017. In der Phase-2-Studie zeigten Patienten in der Placebo-Gruppe, die auf die Behandlung umgestellt wurden, eine Fibroseverbesserung ohne Verschlechterung von NASH im Vergleich zu Placebo (24 % vs. 17 %), und diejenigen, die von Anfang an in der Behandlungsgruppe blieben, zeigten eine größere Verbesserung der Fibrosereduktion im Stadium 1 oder besser im Vergleich zu denen, die 2 Jahre lang Placebo erhielten (39 % vs.

Frontline-Ansatz

Wenn diese neueren Therapien die FDA-Zulassung und die Zulassung in anderen Ländern erreichen, werden sichere und einfache nichtinvasive Tests für die Diagnose ebenso wichtig sein wie für die Nachsorge. Wir wollen unter anderem feststellen können, ob der Patient auf die Therapie anspricht, so dass wir wissen, ob wir die Therapie beibehalten oder absetzen können.

Wenn es um die Diagnose von NASH geht, stehen den Ärzten sowohl feuchte oder blutige Biomarker als auch radiologische Biomarker zur Verfügung. Die von uns entwickelten nicht-invasiven Tests dienen der Unterscheidung zwischen NASH und NAFLD, was von entscheidender Bedeutung ist, da etwa 100 Millionen Amerikaner an einer Fettleber leiden, aber nur etwa 20 bis 30 Millionen Amerikaner an NASH. Diese Tests bieten die Möglichkeit, den einen von vier Patienten mit Fettleber zu finden, bei dem ein Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit besteht.

Das erste, was Ärzte, die diese Patienten untersuchen, wissen müssen, ist, dass Patienten eine mittelschwere bis schwere Lebererkrankung haben können und völlig asymptomatisch sein können, und dass sie auch normale oder nahezu normale Leberenzyme haben können. Sie müssen sich darüber im Klaren sein, dass es Risikofaktoren für eine fortschreitende Fettlebererkrankung gibt. Der wichtigste Risikofaktor ist das metabolische Syndrom. Was die ethnische Zugehörigkeit betrifft, so haben Personen hispanischer Abstammung eine genetische Veranlagung. Die Identifizierung von Hochrisikofaktoren bei Patienten bietet die „tief hängenden Früchte“, um die Lebererkrankung zu erkennen und ihr Fortschreiten zu verlangsamen oder gar umzukehren.