Cytomegalovirus (CMV)-Retinitis ist eine mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) zusammenhängende opportunistische Infektion, die zur Erblindung führen kann. Die CMV-Retinitis trat vor der Einführung der antiretroviralen Therapie häufiger auf, ist aber seither in den hochentwickelten Ländern zurückgegangen, obwohl sie in den Entwicklungsländern nach wie vor weit verbreitet ist. Es handelt sich um eine virale Retinitis, die auch bei Patienten auftreten kann, die aus anderen Gründen als AIDS immunsupprimiert sind.

Krankheit

Cytomegalovirus (CMV)-Retinitis ist eine wichtige AIDS-assoziierte Augenerkrankung. Es handelt sich um eine Infektion der gesamten Netzhaut, die zu Nekrosen, Netzhautbrüchen und Netzhautablösungen führen kann.

Etiologie

CMV-Retinitis wird durch das Cytomegalovirus verursacht, ein Doppelstrang-DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae. Sie wird häufig mit HIV/AIDS in Verbindung gebracht und war vor der AIDS-Epidemie extrem selten. Sie wird auch mit schwerer Immunsuppression durch Chemotherapie und Autoimmunerkrankungen, die Immunmodulatoren erfordern, in Verbindung gebracht.

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren gehören HIV, eine CD4-Zahl von weniger als 50 oder eine schwere systemische Immunsuppression. Neuere Berichte haben auch gezeigt, dass eine lokale okuläre Immunsuppression ein Risikofaktor für CMV-Retinitis sein kann. Es gibt auch Fallberichte über CMV-Retinitis bei fehlender Immunsuppression.

Allgemeine Pathologie

Infizierte Zellen zeigen pathognomonische zytomegalische Einschlüsse mit großen eosinophilen intrazellulären Körpern. Die Elektronenmikroskopie kann die typischen Viruspartikel in infizierten Zellen zeigen. Die Histopathologie zeigt eine vollflächige Netzhautnekrose, die schließlich durch atrophisches Narbengewebe, koagulative Vaskulitis und Choroiditis ersetzt wird.

Pathophysiologie

CMV erreicht die Netzhaut hämatogen und infiziert das Gefäßendothel, das sich dann auf die Netzhautzellen ausbreitet. Eine gestörte CD4-Zellfunktion ermöglicht eine unkontrollierte CMV-Replikation.

Primärprävention

Die Inzidenz und Prävalenz der CMV-Retinitis ist seit der Einführung der HAART zurückgegangen. Die Inzidenz ist um 55-99 % zurückgegangen, und die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens der Erkrankung hat sich mit HAART um 50 % verringert. Die Überlebenszeit hat sich von 0,65 Jahren auf mehr als 1 Jahr verbessert.

Patienten mit einer CD4-Zahl von weniger als 50 Zellen/mm3 sollten mindestens alle 3 Monate auf CMV-Retinitis untersucht werden, da eine aktive Retinitis in der Regel asymptomatisch ist.

Diagnose

Die Diagnose ist weitgehend klinisch und basiert auf den klassischen Netzhautbefunden und einer immunsuppressiven Erkrankung wie HIV; eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Analyse des Glaskörpers oder des Kammerwassers kann die Diagnose jedoch weiter unterstützen. Die Unterscheidung von der akuten Netzhautnekrose/ARN ist von entscheidender Bedeutung, da die Behandlung unterschiedlich ist.

Vergleich zwischen cytomegaloviraler Retinitis und akuter Netzhautnekrose

Geschichte

Die Patienten präsentieren sich mit verminderter Sehschärfe und Floatern. Bei einigen kann es zu blinkenden Lichtern (Photopsien) oder blinden Flecken (Skotomata) kommen. Eine Studie ergab, dass 54 % asymptomatisch sind.

Physische Untersuchung

Die physische Untersuchung zeigt gelb-weiße Netzhautläsionen, die oft in der Peripherie beginnen und dem Gefäßsystem zentral folgen. Sie können jedoch auch im hinteren Segment beginnen. Der klassische Befund sind Netzhautblutungen mit einem weißlichen, körnigen Aussehen der Netzhaut. Jede Läsion hat die größte Aktivität an den Rändern. Die Entzündungszeichen im Glaskörper können minimal sein, da die meisten Patienten stark immunsupprimiert sind. Eine sehr frühe CMV kann Watteflecken ähneln, aber bei Läsionen, die größer als 750 µm sind, muss eine CMV in Betracht gezogen werden. Drei typische Muster wurden beschrieben: ein granuläres Muster, ein fulminantes/hämorrhagisches Erscheinungsbild oder eine „frosted branch“ Angiitis.

Eine rhegmatogene Netzhautablösung tritt bei etwa einem Drittel der Patienten auf, wenn mehr als 25 % der Netzhaut betroffen sind. Das Vorhandensein gleichzeitiger sternförmiger keratischer Ausfällungen kann ebenfalls auf eine CMV-Uveitis hindeuten.

Anzeichen

CMV-Retinitis kann sich wie folgt darstellen: 1. Fulminant – hämorrhagische Nekrosen auf weiß/gelb trüben Netzhautläsionen. Sie können um die Gefäße herum zentriert sein. 2. Granulär – findet sich häufiger in der Netzhautperipherie mit geringer bis keiner Nekrose und Blutung. 3. Perivaskulär – Die klassische Angiitis mit weißen Läsionen, die die Netzhautgefäße umgeben.

Symptome

Die meisten Patienten sind asymptomatisch, können aber Floater, Lichtblitze (Photopsien) und blinde Flecken (Skotomata) haben. Schmerzen und Photophobie sind ungewöhnlich.

Klinische Diagnose

Die klinische Diagnose wird anhand der Anamnese und der klassischen Netzhautbefunde gestellt.

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Retinale Zonen der CMV-Retinitis

• Zone 1- 1 Scheibendurchmesser um die Papille und 2 Scheibendurchmesser um die Fovea: Sofort sichtbedrohend
• Zone 2- Anterior zu Zone 1 und posterior zu den Wirbelvenenampullen
• Zone 3- Peripher zu Zone 2

Diagnostische Verfahren

Diagnostische Verfahren können eine Kammerwasser- oder Glaskörperpunktion umfassen, um auf CMV und andere Herpesviren zu testen.

Labortest

Bei unbekannter Retinitis kann eine Punktion des Kammerwassers oder des Glaskörpers und eine PCR-Analyse auf CMV durchgeführt werden. Serologische Antikörper gegen CMV haben sich bei der Diagnose von CMV-Retinitis nicht als hilfreich erwiesen – ein positiver CMV-Antikörpertiter spiegelt eine frühere Exposition wider, diagnostiziert aber nicht spezifisch die Retinitis, und ein negativer CMV-Antikörpertiter schließt die Möglichkeit einer CMV-Retinitis nicht vollständig aus, da Patienten, die immunsupprimiert sind, möglicherweise keine entsprechenden Titer aufweisen.

Differenzialdiagnose

Eine frühe CMV kann Watteflecken ähneln. Sie kann mit der HIV-Retinopathie verwechselt werden, die in Wirklichkeit häufiger ist als die CMV-Retinitis. Die HIV-Retinopathie tritt bei 50-70 % der Patienten auf und ist durch intraretinale Blutungen, Watteflecken und Mikroaneurysmen gekennzeichnet. Bei kleinen Läsionen, die schwer von Watteflecken zu unterscheiden sind, sollten Serienuntersuchungen durchgeführt werden, die eine Vergrößerung der CMV-Läsionen zeigen. Die Immunsuppression sollte wie ein Spektrum behandelt werden; einige Patienten sind stärker immunsupprimiert als andere. Bei leichter Immunsuppression kann sich die CMV-Retinitis als akute retinale Nekrose (ARN) präsentieren, nimmt aber einen ähnlichen chronischen Verlauf wie die CMV-Retinitis, was zu Fehldiagnosen führen kann.

Behandlung

Die Behandlung erfolgt weitgehend auf medizinischer Basis mit intravenösen (IV), oralen und intravitrealen antiviralen Medikamenten. Topische Kortikosteroide können zur Behandlung von Entzündungen der vorderen Augenkammer eingesetzt werden. Bei HIV-positiven Patienten hängt die Behandlung auch von der HAART ab.

Die Patienten sollten mit einer hochdosierten Induktionstherapie begonnen werden, auf die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie folgt, bis die CD4-Zahlen ansteigen, die HAART therapeutisch wirkt und die CMV-Retinitis nicht weiter fortschreitet.

Allgemeine Behandlung

Es gibt mindestens 8 Möglichkeiten zur Therapie der CMV-Retinitis.

1. Orales Valganciclovir
2. Intravenöses Ganciclovir
3. Intravenöses Foscarnet
4. Intravenöses Cidofovir
5. Intraokulares Ganciclovirgerät
6. Intravitreales Ganciclovir
7. Orales Leflunomid
8. Orales Letermovir

Myelosuppression – Die gleichzeitige Anwendung von Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) kann dazu beitragen, dieses Risiko zu verringern. Thrombozytopenie tritt bei 5-10% der Patienten auf. Potenziell embryotoxisch (Absetzen der Behandlung).

Nierenfunktionsstörungen mit Elektrolytanomalien. Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen. Anämie.

Bei bis zu 50 % der Patienten, die Cidofovir einnehmen, kann es zu einer okulären Hypotonie und anterioren Uveitis kommen. Nierenfunktionsstörung.

Medikamentöse Therapie

Die Erstlinientherapie ist im Allgemeinen orales Valganciclovir, das ein Pro-Drug von Ganciclovir ist. Die Einleitungsdosis beträgt 900 mg zweimal täglich für 21 Tage, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 900 mg täglich. Valganciclovir hat im Vergleich zu oralem Ganciclovir eine höhere Bioverfügbarkeit und muss nicht intravenös verabreicht werden, was es bei Patienten und Ärzten gleichermaßen beliebt macht. Die Kosten für die Therapie sind jedoch hoch, und die Compliance der Patienten kann insbesondere in Entwicklungsländern ein Problem darstellen. Sollte vermieden werden, wenn der Hämoglobinwert <8gm%, die absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 Zellen/µl und die Thrombozytenzahl weniger als 25.000/µl beträgt.

IV Ganciclovir wird in einer Dosierung von 5 mg/kg zweimal täglich über zwei bis drei Wochen als Induktionstherapie verabreicht, gefolgt von täglichen 5 mg/kg Infusionen. Dies kann für die Patienten recht mühsam sein.

Foscarnet wird in einer Dosierung von 90 mg/kg zweimal täglich über zwei Wochen verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 90-120 mg/kg täglich über eine IV-Infusion.

Cidofovir hat eine längere Halbwertszeit und kann während der Induktion wöchentlich verabreicht werden, gefolgt von einer zweiwöchentlichen Erhaltungstherapie. Die Dosis beträgt 5 mg/kg wöchentlich während der Einleitungsphase und 5 mg/kg alle zwei Wochen während der Erhaltungstherapie. Cidofovir kann schwere Nephrotoxizität verursachen und wird daher in der Regel zusammen mit Kochsalzlösung und einer hochdosierten Probenecid-Therapie verabreicht.

Orales Ganciclovir kann für die Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden, doch kommt es häufiger zu Rückfällen und einer Beteiligung des anderen Auges.

Intravitreales Ganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir können für die kurzfristige Behandlung in Betracht gezogen werden.

Weitere Therapieoptionen sind orales Leflunomid und orales Letermovir. Diese Therapien werden viel seltener eingesetzt, haben sich aber bei Patienten bewährt, die unter den Nebenwirkungen anderer Medikamente leiden.

Bei Patienten mit unmittelbar sehkraftbedrohenden Läsionen (Läsionen in der Nähe der Makula oder des Sehnervenkopfes) kann die intravitreale Injektion von Ganciclovir (2mg/Injektion) oder Foscarnet (2.4 mg oder 1,2 mg/Injektion) oder Fomvirsen 330 Mikrogramm oder Cidofovir 20 Mikrogramm bei gleichzeitiger systemischer Therapie durchgeführt werden.

CMV-Retinitis kann mit zunehmender Dauer der Behandlung resistent werden. Resistenzen können durch Immunsuppression nach Organ- oder hämatopoetischen Stammzelltransplantationen verursacht werden, wobei insbesondere über Ganciclovir- und Valganciclovir-Resistenzen berichtet wurde.

Medizinische Nachsorge

Abhängig von den verwendeten Medikamenten sind vollständige Blutbilder, chemische Untersuchungen und Augeninnendruckkontrollen erforderlich. Dilatierte Augenuntersuchungen sollten anfangs mindestens wöchentlich, dann 2 Wochen nach der Induktionstherapie und danach monatlich durchgeführt werden, solange der Patient eine Anti-CMV-Behandlung erhält. Fundusfotografien können hilfreich sein, um ein frühes Rezidiv zu erkennen.

Die Patienten sollten in einer geeigneten HIV-Klinik mit CD4-Zählungen und Viruslastuntersuchungen überwacht werden.

Chirurgie

Die einzige anfängliche chirurgische Behandlung umfasst die intravitreale Platzierung von intraokularen Ganciclovir-Geräten. Sie haben ein relativ geringes Risikoprofil und können 6-8 Monate lang eingesetzt werden. Sie bieten jedoch keinen Schutz für das andere Auge. Außerdem sind diese Implantate nicht ohne weiteres erhältlich.

Chirurgische Eingriffe können auch bei Komplikationen der Retinitis wie rhegmatogenen Netzhautablösungen durchgeführt werden.

Chirurgische Nachsorge

Achten Sie auf Komplikationen von Silikonöl, insbesondere Katarakt und Glaukom. Viele Patienten sind einäugig, und das Silikonöl muss möglicherweise über einen längeren Zeitraum belassen werden.

Komplikationen

Die schwerwiegendste Komplikation der Therapie der CMV-Retinitis ist neben den oben genannten medikamentenbedingten Komplikationen die Immunregenerations-Uveitis (IRU). Da die CD4-Zahlen mit HAART ansteigen, wird vermutet, dass Reaktionen auf CMV-Antigene eine anteriore oder intermediäre Uveitis verursachen. Ein zystoides Makulaödem und epiretinale Membranen sind ebenfalls mögliche Komplikationen der IRU. Posteriorer kapsulärer Katarakt, proliferative Vitreoretinopathie und Neovaskularisation des Sehnervs sind ebenfalls mögliche Komplikationen. Eine HAART-Therapie kann auch eine CMV-Retinitis bei einem Patienten ohne vorherige CMV-Erkrankung demaskieren (unmasking CMV-immune recovery retinitis (IRR)) oder eine Verschlechterung einer bekannten CMV-Retinitis verursachen (paradoxe CMV-IRR).

CMV-Retinitis, die > 25 % der Netzhaut betrifft, kann zu rhegmatogenen Netzhautablösungen durch Brüche führen, die in der Nähe dünner, nekrotischer Netzhaut auftreten. Periphere anteriore Netzhautläsionen sind aufgrund der anterioren Anhaftung der Glaskörperbasis mit einem erhöhten Risiko einer Netzhautablösung verbunden.

Prognose

Die Prognose war vor der Einführung von HAART fast durchweg tödlich. Heute ist die Prognose wesentlich besser, aber auch mit HAART und Anti-CMV-Therapie ist die Sterblichkeit nach der Diagnose einer CMV-Retinitis immer noch erhöht.

Die Prognose für Patienten mit oder ohne HIV-Infektion, Kortikosteroid-Immunsuppression und andere Risikofaktoren ist bei allen ähnlich. Der stärkste Faktor, der bei allen Patienten mit schlechteren Sehergebnissen verbunden ist, ist die Netzhautablösung.

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