Chronische idiopathische Neutropenie (CIN) ist eine seltene erworbene hämatologische Erkrankung, die durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1,8 x103/µl bei Weißen und 1,5 x103/µl bei Schwarzen über mehr als 3 Monate definiert ist, entweder in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Anti-Neutrophilen-Antikörpern (Autoimmunformen). CIN wird in der Regel nach Ausschluss von kongenitalen und sekundären Formen diagnostiziert. Erstere sind in der Regel durch häufige und schwere Infektionen gekennzeichnet, die früh im Leben auftreten, sowie durch ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodisplastischen Syndroms. In dieser prospektiven Studie haben wir 56 Patienten mit CIN (21 Männer und 35 Frauen, mittleres Alter 55 Jahre, Spanne 25-86 Jahre) für eine mittlere Zeit von 48 Monaten ab Januar 2009 nachverfolgt (10 Patienten hatten ein vorheriges Follow-up von 8 Jahren und 2 von 10 Jahren), wobei wir uns auf 1) den Schweregrad der Neutropenie, 2) ANC-Schwankungen (durch allgemeine Schätzgleichungen GEE-Modelle), 3) Positivität von anti-neutrophilen Antikörpern (durch direkten und indirekten Granulozyten-Immunfluoreszenztest), 4) Knochenmarksmerkmale, 5) Auftreten von infektiösen Episoden und 6) Entwicklung zu bestimmten klonalen hämatologischen Erkrankungen (Haarzellenleukämie HCL, chronische Expansion von NK-Zellen und myelodisplastisches Syndrom MDS). Die mittleren ANCs lagen zu allen betrachteten Zeitpunkten stabil unter dem Normalbereich (1,5-6,5 x103/µl); bei der GEE-Analyse wurde während der Nachbeobachtung eine große Variabilität zwischen den Probanden beobachtet (p=0,012), während keine signifikanten Variationen innerhalb der Probanden festgestellt wurden. Was den Schweregrad der Neutropenie betrifft, so wiesen 21 Patienten (47 %) bei der Aufnahme in die Studie eine Neutrophilenzahl von weniger als 1 x 103/µl auf (Median 0,49 x 103/µl, Spanne 0,1-0,969 x 103/µl), und in 8 Fällen war die Neutrophilenzahl <0,5 x 103/µl. Die während der Nachbeobachtung beobachteten mittleren ANCs waren bei Männern signifikant niedriger als bei Frauen (p=0,023) und bei Fällen mit leichter Splenomegalie, wenn auch nicht signifikant (11 Fälle, 20%, mittlerer maximaler Durchmesser 11,4 cm durch Ultraschall), unabhängig vom Geschlecht (multivariate Analyse). Anti-neutrophile Antikörper wurden bei 19/56 Patienten (34 %) nachgewiesen, und die mittleren ANC-Werte waren im Verlauf der Nachbeobachtung bei positiven gegenüber negativen Fällen signifikant niedriger (p=0,027). Lymphozytenwerte, die über dem oberen Normalwert unserer Serie (3,4 x103/µl) lagen, wurden bei 5/56 Patienten (9 %) beobachtet. Bei der Immunphänotypisierung des peripheren Blutes (N=23) wiesen 13 (56,5 %) Patienten absolute NK+-Zellen von mehr als 0,2 x103/ml (normaler NK-Cut-off-Wert) auf, jedoch alle unter 2 x103/µl. Eine Knochenmarkuntersuchung wurde bei 27 Patienten durchgeführt: Die mediane Zellularität lag bei 35 % (Spanne 13-75), und 10/27 (37 %) wiesen einen Wert unter 25 % auf (Schwellenwert für Hypozellularität bei aplastischer Anämie); 19/27 (70 %) wiesen einige dysplastische Zellen auf, wenn auch weniger als 10 % dysplastische Zellen und ohne koexistenten MDS-bezogenen Karyotyp; die Zytogenetik war in 24 Fällen (89 %) normal, während 3 Männer, alle älter als 60 Jahre, einen 45, X0-Karyotyp aufwiesen (7, 6 bzw. 3 Metaphasen). Schließlich zeigten 10 Patienten (18 %) eine Monozytose und 6 (10 %) ein MGUS. Eine Infektion, die eine orale Antibiotika- oder antivirale Therapie erforderte, trat bei 13 Patienten (25 %) auf (2 Lungenentzündungen, 7 Infektionen der oberen Atemwege, 3 Herpes-Zoster-Viren und 1 Harnwegsinfektion), ohne dass ein Zusammenhang mit dem ANC-Mittelwert, dem ANC-Nadir-Wert oder dem Vorhandensein von antineutrophilen Antikörpern bestand. Während der Nachbeobachtung wurden 14 Patienten wegen des Verdachts auf eine Progression/Entwicklung durch Knochenmarksbiopsie oder periphere Immunphänotypisierung erneut untersucht: In 4 Fällen wurde eine chronische NK-Expansion, in 4 Fällen HCL und in 2 Fällen MDS diagnostiziert, in einem Fall eine refraktäre Zytopenie mit einseitiger Dysplasie (RCUD) und in einem Fall mit mehrseitiger Dysplasie (RCMD). Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung und den ANC-Werten (sowohl als Werte bei Aufnahme als auch als Durchschnittswerte während der Nachbeobachtung) sowie mit dem Geschlecht, dem Vorhandensein von Anti-Neutrophilen-Antikörpern, Monozytose, Splenomegalie, Elektrophoreseanomalien und Infektionen festgestellt. Alle 4 Patienten, die eine NK-Expansion entwickelten, wiesen bei der Aufnahme in die Studie periphere Lymphozyten >3,4 x103/µL auf (>5×103/µL in nur einem Fall), und 3 Fälle zeigten bei der peripheren Immunphänotypisierung erhöhte NK-Zellen (p= 0,018). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es sich bei CIN bei Erwachsenen um eine gutartige Erkrankung handelt, deren Infektionsrate nicht höher ist als die der Allgemeinbevölkerung und deren ANC-Werte stark schwanken. Während dieser prospektiven Beobachtung entwickelten sich 10 CIN-Patienten, die die Kriterien für klonale hämatologische Erkrankungen erfüllten, was darauf hindeutet, dass diese Erkrankung klinisch weiterverfolgt werden sollte.

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