Entdeckt im Jahr 2003 nach seinem ersten großen Vorsprechen, landete Lowell die Rolle des Jonathan Fields in der ABC Teenie-Serie Life As We Know It. Die Serie wurde nach 13 Episoden abgesetzt.

Im Jahr 2006 hatte Lowell Hauptrollen in dem Coming-of-Age-Film Graduation und in einem kleinen Film mit dem Titel You Are Here.

Nach dem Ende von Life As We Know It wurde Lowell als Stosh „Piz“ Piznarski in der dritten Staffel von Veronica Mars besetzt, neben Kristen Bell und Jason Dohring.

Im Jahr 2009 trat Chris Lowell in mehreren Videos der Sketch-Comedy-Gruppe BriTANicK auf, darunter „Pillow Talk“ und „The Morning After“.

Von 2007 bis 2010 spielte Lowell in dem ABC-Drama Private Practice an der Seite von Kate Walsh, Audra McDonald und Tim Daly die Rolle von Dell, der Empfangsdame der Oceanside Wellness Group, die auch ausgebildete Krankenschwester, Hebamme in Ausbildung und junger Vater der sechsjährigen Tochter Betsy ist. Lowell verließ Private Practice im Finale der dritten Staffel, als Dell an Herzversagen starb, einer Komplikation während einer Gehirnoperation nach einem Autounfall.

Im Jahr 2011 spielte Lowell die Rolle des Stuart Whitworth in dem Film The Help, einer Adaption des gleichnamigen Romans von Kathryn Stockett aus dem Jahr 2009. Im folgenden Jahr begannen die Dreharbeiten zu Lowells Regiedebüt Beside Still Waters. Der Film spielt in Michigan’s Upper Peninsula und erzählt die Geschichte eines Mannes, der nach dem Tod seiner Eltern seine Lebensperspektive neu definiert.

Lowell spielte außerdem Derrick in der Fox-Komödie Enlisted von 2014.

Lowell ist außerdem Sänger und Harmoniker der Indie-Akustik-Band Two Shots for Poe.

Chris spielte die Hauptrolle in dem Off-Broadway-Hit Jacuzzi bei Ars Nova in New York City.