Fragen und Antworten zur chemischen Stabilität

Bitte geben Sie einen Überblick über den chemischen Stabilitätstest von Cyprotex.

Der chemische Stabilitätstest misst den Abbau einer Verbindung durch nicht-enzymatische Prozesse. Dies kann durch verschiedene Mechanismen verursacht werden, die häufigsten sind Hydrolyse, Oxidation oder lichtkatalysierter Abbau.

Die Testverbindung (endgültige Inkubationskonzentration = 5µM) wird mit dem entsprechenden Puffer inkubiert. Die Proben werden zu 5 verschiedenen Zeitpunkten in eiskaltem Methanol entnommen. Die Konzentration der Prüfsubstanz wird mittels LC-MS/MS quantifiziert. Anschließend wird der prozentuale Anteil der verbleibenden Prüfsubstanz (bezogen auf den Zeitpunkt 0 min) zu den einzelnen Zeitpunkten angegeben.

Warum ist die chemische Stabilität der Verbindung wichtig?

Die orale Verabreichung ist der bevorzugte Weg für neue Arzneimittel. Die Verbindungen müssen bei den niedrigen pH-Werten im Magen chemisch stabil sein, damit dieser Weg akzeptabel ist. Daher ist die Kenntnis, ob eine Verbindung bei pH 2 stabil ist, eine nützliche Information, um vorherzusagen, ob die orale Verabreichung wahrscheinlich ein Problem darstellt.

Viele In-vitro-Screens werden bei physiologischem pH-Wert durchgeführt, um die In-vivo-Situation nachzuahmen. Wenn die Verbindung bei pH 7,4 instabil ist, können die in den In-vitro-Screens erzeugten Proben vor der Analyse schnell zerfallen. Solche Situationen können zeitaufwendig und teuer sein.

Es gibt zwei Hauptbereiche, die Anlass zur Sorge geben. Erstens, wenn eine Verbindung zu einem toxischen Abbauprodukt zerfällt, und zweitens, wenn eine therapeutisch wirksame Formulierung beibehalten wird.

Die Formulierung, Lagerung und Verpackung von Arzneimitteln kann bei chemisch instabilen Verbindungen wichtig werden. Die Änderung des pH-Werts der Formulierung, die Entfernung von Feuchtigkeit aus der Formulierung, die Lagerung bei niedrigeren Temperaturen oder der Schutz des Arzneimittels vor Licht können als Maßnahmen zur Verringerung des chemischen Abbaus eingesetzt werden.

Kann die chemische Stabilität bei verschiedenen pH-Werten untersucht werden?

Der Test zur chemischen Stabilität kann bei jedem pH-Wert durchgeführt werden. Zu den häufig verwendeten pH-Werten gehören pH 2, pH 6 und pH 10. Wir können auch die Stabilität in einer Reihe von Puffern wie simulierter Darmflüssigkeit (SIF) und simulierter Magenflüssigkeit (SGF) sowie bei Raumtemperatur oder 37ºC untersuchen.

Wie interpretiere ich die Daten aus dem chemischen Stabilitätstest?

Eine sehr instabile Verbindung ist natürlich problematisch und kann die Entwicklung ausschließen. Die Entscheidung, ob mit einem Wirkstoff weitergearbeitet werden soll, kann auf dem vorgesehenen Verabreichungsweg, dem Ausmaß des Verfalls, dem Grund für die Instabilität und der Frage beruhen, ob Verfahren zur Verringerung des Verfalls eingeführt werden können. In der Regel wird ein Wirkstoff als instabil eingestuft, wenn der Prozentsatz des Wirkstoffs, der nach 120 Minuten verbleibt, weniger als 85 % des Prozentsatzes zum Zeitpunkt 0 Minuten beträgt.