Katecholamin-Hypothesen bleiben wichtig für Depression und Manie

Die Hypothese des Noradrenalinmangels bei Depressionen hatte mehrere Wurzeln: Eine Beobachtung betraf das natürliche Alkaloid Reserpin. Behandlungen mit Reserpin wurden in Indien schon seit Jahrhunderten zur Behandlung von Geisteskrankheiten eingesetzt. Ab den 1950er Jahren wurde Reserpin in größerem Umfang für die Behandlung von Bluthochdruck und Schizophrenie eingesetzt. Es wurde festgestellt, dass Reserpin bei einigen Patienten ein depressionsähnliches Syndrom hervorrief. Bei Tieren, denen Reserpin verabreicht wurde, trat ebenfalls ein depressionsähnliches Syndrom auf, das aus Sedierung und motorischer Verlangsamung bestand. In der Folge wurde nachgewiesen, dass Reserpin die Erschöpfung der präsynaptischen Speicher von NE, 5-HT und DA verursacht. Obwohl heute anerkannt ist, dass Depressionen nach Reserpin-Verabreichung relativ selten sind, spielte das Medikament eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Psychopharmakologie und gab einen starken Impuls für die Erforschung der Biochemie der Neuroregulatoren im Gehirn.

Im Gegensatz zu Reserpin wurde berichtet, dass Iproniazid, eine in den 1950er Jahren für die Behandlung von Tuberkulose synthetisierte Verbindung, bei einigen Patienten Euphorie und hyperaktives Verhalten hervorrief. Es wurde festgestellt, dass es durch Hemmung des Stoffwechselenzyms MAO die Konzentrationen von NE und 5-HT im Gehirn erhöht. Iproniazid und andere MAO-Hemmer erwiesen sich bald als wirksam bei der Linderung von Depressionen.

Die klinischen und zellulären Wirkungen von trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin wurden als Unterstützung der Monoamin-Hypothese von Stimmungsstörungen angesehen. Diese Medikamente, die aus einer Modifikation des Phenothiazin-Kerns hervorgegangen sind, linderten die Depressionen durchweg, ebenso wie die MAO-Hemmer. Ihre wichtigste zelluläre Wirkung besteht darin, die Wiederaufnahme von Monoamin-Transmittern durch präsynaptische Terminals zu blockieren und dadurch vermutlich die Konzentration von Monoaminen zu erhöhen, die zur Interaktion mit synaptischen Rezeptoren zur Verfügung stehen. Daher wurde zunächst angenommen, dass die Wirkungen von Reserpin, MAO-Hemmern und Trizyklika übereinstimmend die Monoamin-Hypothese stützen.

Es traten jedoch Unstimmigkeiten auf. Die pharmakologischen Aktivitäten mehrerer anderer klinisch wirksamer Substanzen lassen sich nur schwer mit der Monoamin-Hypothese in Einklang bringen. Mehrere Antidepressiva hemmen die MAO nicht signifikant oder blockieren die Wiederaufnahme von Monoaminen. Das Antimanikum Lithium (siehe unten) kann ebenfalls zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, erhöht jedoch nicht chronisch die synaptischen Konzentrationen von Monoaminen. Umgekehrt hat Kokain, ein starker Inhibitor der Monoamin-Wiederaufnahme, keine antidepressive Wirkung.

Eine genauere Untersuchung der Wirkungen von Reserpin, MAO-Hemmern und Trizyklika zeigt ebenfalls Unstimmigkeiten zwischen ihren Wirkungen. Reserpin löst nur bei etwa 6 % der Patienten eine Depression aus, eine Häufigkeit, die der geschätzten Häufigkeit von Depressionen in der Allgemeinbevölkerung recht ähnlich ist. Noch wichtiger ist, dass die zellulären Wirkungen von MAO-Hemmern und trizyklischen Antidepressiva auf die Katecholamine unmittelbar eintreten, während sich ihre klinischen antidepressiven Wirkungen recht langsam entwickeln, im Allgemeinen über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen.

Versuche, die Veränderungen der Monoaminkonzentrationen im Gehirn bei Stimmungsstörungen direkt zu messen, haben faszinierende, aber widersprüchliche Ergebnisse geliefert. Zunächst konzentrierten sich die Forscher auf die Messung des Katecholamin-Metaboliten 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) in Urin und Liquor. Frühe Befunde deuteten darauf hin, dass die MHPG-Konzentrationen im Urin bei depressiven Patienten verringert und bei manischen Patienten erhöht waren, doch spätere Berichte bestätigten dies nicht. Dies ist nicht völlig überraschend, da inzwischen bekannt ist, dass MHPG im Urin ein schlechter Indikator für den NE-Umsatz im ZNS ist, da das ZNS nur etwa 20 % des MHPG-Gehalts im Urin ausmacht. Darüber hinaus werden die MHPG-Konzentrationen durch körperliche Aktivität erheblich beeinflusst, die in den Forschungsstudien oft nicht gut kontrolliert wurde. Die MHPG-Konzentrationen im Liquor, die ein direkteres Maß für die NE-Funktion des Gehirns darstellen könnten, haben sich bei Stimmungsstörungen im Allgemeinen als unverändert erwiesen, obwohl dies ein umstrittener Bereich bleibt (siehe Kap. 12).