12-4. Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung einer IgE-vermittelten Allergie bei, aber auch Umweltfaktoren können eine Rolle spielen

Bis zu 40 % der Menschen in westlichen Bevölkerungen zeigen eine übermäßige Tendenz zu IgE-Reaktionen auf eine Vielzahl von gängigen Umweltallergenen. Dieser Zustand wird als Atopie bezeichnet und scheint durch mehrere genetische Faktoren beeinflusst zu werden. Atopiker haben höhere Gesamt-IgE-Konzentrationen im Blutkreislauf und höhere Eosinophilenkonzentrationen als normale Menschen und sind anfälliger für allergische Erkrankungen wie Heuschnupfen und Asthma (Allergisches Asthma, inCase Studies in Immunology, siehe Vorwort).Studien an atopischen Familien haben Regionen auf den Chromosomen 11q und 5q identifiziert, die für die Atopie wichtig zu sein scheinen; in diesen Regionen befinden sich Kandidatengene, die die IgE-Reaktionen beeinflussen könnten. Das Kandidatengen auf Chromosom 11 kodiert die β-Untereinheit des hochaffinen IgE-Rezeptors, während sich auf Chromosom 5 ein Cluster eng miteinander verbundener Gene befindet, zu denen die Gene für IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) gehören. Diese Zytokine sind wichtig für die Umschaltung des IgE-Isotyps, das Überleben der Eosinophilen und die Vermehrung der Mastzellen. Besonders erwähnenswert ist eine vererbte genetische Variation in der Promotorregion des IL-4-Gens, die mit erhöhten IgE-Spiegeln bei Atopikern in Verbindung gebracht wird; die Promotorvariante führt in experimentellen Systemen zu einer verstärkten Expression eines Reportergens.Atopie wurde auch mit einer gain-of-function-Mutation der α-Untereinheit des IL-4-Rezeptors in Verbindung gebracht, die mit einer verstärkten Signalübertragung nach Ligatur des Rezeptors einhergeht. Es ist noch zu früh, um zu wissen, wie wichtig diese verschiedenen Polymorphismen in der komplexen Genetik der Atopie sind.

Eine zweite Art von vererbter Variation in der IgE-Reaktion ist mit der MHC-KlasseII-Region verbunden und beeinflusst die Reaktion auf bestimmte Allergene. Viele Studien haben gezeigt, dass die IgE-Produktion als Reaktion auf bestimmte Allergene mit bestimmten HLA-Klasse-II-Allelen assoziiert ist, was bedeutet, dass bestimmte MHC-Peptid-Kombinationen eine starke TH2-Reaktion begünstigen können. So sind beispielsweise IgE-Reaktionen auf verschiedene Ambrosia-Pollenallergene mit Haplotypen assoziiert, die das MHC-Klasse-II-Allel DRB1*1501 enthalten. Viele Menschen sind daher generell prädisponiert, TH2-Reaktionen auszulösen, und spezifisch prädisponiert, auf bestimmte Allergene stärker zu reagieren als auf andere. Allergien gegen gängige Medikamente wie Penicillin zeigen jedoch keinen Zusammenhang mit der MHC-Klasse II oder dem Vorhandensein bzw. Nichtvorhandensein einer Atopie.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Zustand der Atopie und die damit verbundene Anfälligkeit für Asthma, Rhinitis und Ekzeme in verschiedenen Populationen durch unterschiedliche Gene bestimmt werden können. Genetische Assoziationen, die bei einer Gruppe von Patienten festgestellt wurden, konnten bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft häufig nicht bestätigt werden. Wahrscheinlich gibt es auch Gene, die sich nur auf bestimmte Aspekte der allergischen Erkrankung auswirken. So gibt es beispielsweise bei Asthma Hinweise darauf, dass verschiedene Gene mindestens drei Aspekte des Krankheitsphänotyps beeinflussen – die IgE-Produktion, die Entzündungsreaktion und die klinische Reaktion auf bestimmte Behandlungsformen. Einige der am besten charakterisierten genetischen Polymorphismen von Kandidatengenen, die mit Asthma in Verbindung gebracht werden, sind in Abb. 12.8 dargestellt, zusammen mit möglichen Wegen, auf denen die genetische Variation die besondere Art der sich entwickelnden Krankheit und ihre Reaktion auf Medikamente beeinflussen kann.

Abbildung 12.8

Mögliche Anfälligkeitsgene für Asthma. Kann auch das Ansprechen auf eine bronchienerweiternde Therapie mitβ2-adrenergen Agonisten beeinflussen. †Patienten mit Allelen, die mit einer verminderten Enzymproduktion assoziiert sind, zeigten kein günstiges Ansprechen auf ein Medikament (mehr…)

Die Prävalenz atopischer Allergien und insbesondere von Asthma nimmt in den wirtschaftlich fortgeschrittenen Regionen der Welt zu, eine Beobachtung, die am besten durch Umweltfaktoren erklärt wird. Die vier wichtigsten in Frage kommenden Umweltfaktoren sind die veränderte Exposition gegenüber Infektionskrankheiten in der frühen Kindheit, die Umweltverschmutzung, die Menge an Allergenen und Veränderungen in der Ernährung. Eine veränderte Exposition gegenüber mikrobiellen Krankheitserregern ist derzeit die plausibelste Erklärung für die Zunahme der atopischen Allergie. Atopie ist negativ assoziiert mit einer Infektion mit dem Masern- oder Hepatitis-A-Virus in der Vorgeschichte und mit positiven Tuberkulintests (was auf eine frühere Exposition und Immunreaktion auf Mycobacterium tuberculosis hinweist). Im Gegensatz dazu gibt es Hinweise darauf, dass Kinder, die einen Anfall von Bronchiolitis im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem Respiratorischen Synzytialvirus (RSV) hatten, anfälliger für die spätere Entwicklung von Asthma sind. Bei Kindern, die mit dieser Krankheit ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ist das Verhältnis der Zytokinproduktion von IFN-γ zu IL-4, dem Zytokin, das die TH2-Reaktion auslöst, verschoben. Es ist möglich, dass eine Infektion mit einem Organismus, der früh im Leben eine TH1-Immunreaktion hervorruft, die Wahrscheinlichkeit einer TH2-Reaktion im späteren Leben verringert und umgekehrt. Man könnte erwarten, dass die Exposition gegenüber Umweltverschmutzung die Ausprägung von Atopie und Asthma verschlimmert. Die besten Belege zeigen jedoch den gegenteiligen Effekt. Kinder aus der Stadt Halle im ehemaligen Ostdeutschland, die einer starken Luftverschmutzung ausgesetzt ist, hatten eine niedrigere Prävalenz von Atopie und Asthma als eine ethnisch vergleichbare Bevölkerung aus München, die einer viel saubereren Luft ausgesetzt war. Das bedeutet jedoch nicht, dass verschmutzte Luft nicht schädlich für die Lunge ist. Die Kinder aus Halle hatten insgesamt eine höhere Prävalenz von Atemwegserkrankungen als ihre Altersgenossen aus München, die jedoch überwiegend nicht allergischen Ursprungs waren.

Es ist zwar klar, dass Allergien mit der Allergenexposition zusammenhängen, doch gibt es keinen Beweis dafür, dass die steigende Prävalenz von Allergien auf eine systematische Veränderung der Allergenexposition zurückzuführen ist. Es gibt auch keine Hinweise darauf, dass Veränderungen in der Ernährung die Zunahme von Allergien in wirtschaftlich fortgeschrittenen Bevölkerungsgruppen erklären können.