Warum und wie unterscheiden sich Männer und Frauen? Mein Interesse an diesem Thema wird durch meine Forschung über neurologische Entwicklungsstörungen der Sprache und des Lesens und Schreibens genährt, die bei Männern viel häufiger auftreten als bei Frauen. In diesem Beitrag verlasse ich mein gewohntes Terrain in der Psychologie, um zu erörtern, was wir aus einer genetischen Perspektive wissen. Meine Inspiration war eine Übersichtsarbeit von Wijchers und Festenstein in Trends in Genetics mit dem Titel „Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes“. Obwohl sich die Autoren redlich bemühen, das Thema klar zu erklären, vermute ich, dass ihr Artikel für diejenigen unverständlich sein wird, die keinen Hintergrund in Genetik haben, daher werde ich die wichtigsten Punkte zusammenfassen – mit Entschuldigung an die Autoren, falls ich zu sehr vereinfache oder in die Irre führe.
Zunächst also einige grundlegende Fakten über die Chromosomen des Menschen:
– Wir haben 23 Chromosomenpaare, wobei ein Mitglied jedes Paares vom Vater und das andere von der Mutter vererbt wird.
– Bei den Chromosomenpaaren 1-22, den Autosomen, gibt es keinen Unterschied zwischen Männern und Frauen.
– Das Chromosomenpaar 23 ist bei Männern und Frauen völlig unterschiedlich: Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer ein X-Chromosom haben, das mit einem viel kleineren Y-Chromosom gepaart ist
– Das Y-Chromosom trägt ein männlich bestimmendes Gen, SRY, das die Entwicklung der Hoden bewirkt. Die Hoden produzieren männliche Hormone, die die Entwicklung des Körpers zu einem Mann beeinflussen.
– Das X-Chromosom enthält über 1000 Gene, während das Y-Chromosom nur 78 Gene enthält.
– Bei Frauen ist nur ein X-Chromosom aktiv. Das andere wird früh in der Entwicklung durch einen Prozess namens Methylierung inaktiviert. Dies führt dazu, dass die DNA zu einem engen Paket (Heterochromatin) geformt wird, so dass die Gene von diesem Chromosom nicht exprimiert werden. Die X-Inaktivierung betrifft zufällig ein Mitglied des X-Chromosomenpaars zu Beginn der Embryonalentwicklung, und alle Zellen, die durch Teilung einer ursprünglichen Zelle entstehen, haben den gleichen Aktivierungsstatus. Die Flecken aus orangefarbenem und schwarzem Fell auf einer Calico-Katze entstehen, wenn ein Weibchen unterschiedliche Versionen eines Gens für die Fellfarbe auf den beiden X-Chromosomen hat, so dass Flecken aus orangefarbenem und schwarzem Fell zufällig auftreten.
– Sowohl im X- als auch im Y-Chromosom gibt es eine Region an der Spitze des Chromosoms, die pseudoautosomale Region, die sich wie ein Autosom verhält, d. h., Sie enthält homologe Gene auf X- und Y-Chromosomen, die nicht inaktiviert werden und sich bei der Bildung von Spermien und Eizellen rekombinieren.

– Darüber hinaus entgeht ein Teil der Gene auf dem X-Chromosom (schätzungsweise etwa 20 %) der X-Inaktivierung, obwohl sie sich außerhalb der pseudoautosomalen Region befinden.
Diese grundlegenden Fakten sind in Abbildung 1 zusammengefasst. Gene sind durch rote Punkte symbolisiert, die graue Schattierung bezeichnet eine inaktivierte Region, und gelb ist die pseudoautosomale Region.

Abbildung 1

Da (a) das männliche Y-Chromosom nur wenige Gene enthält und (b) ein X-Chromosom bei Frauen weitgehend inaktiviert ist, sind normale Männer (XY) und Frauen (XX) in Bezug auf die Funktion des Geschlechtschromosoms recht ähnlich: d.h., Die meisten Gene, die exprimiert werden, stammen von einem einzigen aktiven X-Chromosom.
Studien an Mäusen und anderen Tierarten haben jedoch Unterschiede in der Genexpression zwischen Männchen und Weibchen gezeigt, und diese betreffen andere Gewebe als die Geschlechtsorgane, einschließlich des Gehirns. Die meisten dieser geschlechtsspezifischen Unterschiede sind gering, und es wird gewöhnlich angenommen, dass sie auf hormonelle Einflüsse zurückzuführen sind. Die Kausalkette würde also so aussehen, dass SRY die Entwicklung der Hoden verursacht, die Hoden männliche Hormone produzieren und diese Hormone beeinflussen, wie Gene im gesamten Körper exprimiert werden.
Man kann Mäusen alles Mögliche antun, was man Menschen nicht antun möchte. Zum Beispiel kann man sie kastrieren. Dann kann man die Auswirkungen des XY-Genotyps von den Auswirkungen der zirkulierenden Hormone trennen. Auf diese Weise verschwinden viele der Geschlechtsunterschiede in der Genexpression, was die Bedeutung der Hormone bestätigt.
Es gibt jedoch einige Hinweise darauf, dass dies nicht die ganze Geschichte ist. So ist es möglich, Gene zu finden, die bei Männern und Frauen schon sehr früh in der Entwicklung unterschiedlich exprimiert werden, noch bevor die Geschlechtsorgane ausgebildet sind. Diese Unterschiede können nicht auf die zirkulierenden Hormone zurückzuführen sein. Man kann noch weiter gehen und gentechnisch veränderte Mäuse erzeugen, bei denen Chromosomenstatus und biologisches Geschlecht nicht übereinstimmen. Wenn zum Beispiel Sry (die Mausversion von SRY) aus dem Y-Chromosom entfernt wird, erhält man eine biologisch weibliche Maus mit XY-Chromosomenkonstitution. Oder ein autosomales Sry-Transgen kann einem Weibchen hinzugefügt werden, um eine männliche Maus mit XX-Chromosomen zu erhalten. Eine kürzlich durchgeführte Studie, bei der dieser Ansatz verwendet wurde, zeigte, dass es Hunderte von Mausgenen gibt, die bei normalen XX-Weibchen anders exprimiert werden als bei XY-Weibchen oder bei normalen XY-Männchen anders als bei XX-Männchen. Bei diesen Genen scheint es eine direkte Auswirkung des X- oder Y-Chromosoms auf die Genexpression zu geben, die nicht auf hormonelle Unterschiede zwischen Männchen und Weibchen zurückzuführen ist.

Wijchers und Festenstein betrachten vier mögliche Mechanismen für solche Effekte.
1. Es ist seit langem bekannt, dass SRY für die Entwicklung der Hoden wichtig ist, aber das schließt eine direkte Rolle dieses Gens bei der Beeinflussung der Entwicklung von anderen Organen nicht aus. Bei Mäusen gibt es in der Tat einige Hinweise auf eine direkte Wirkung von Sry auf die neuronale Entwicklung.
2. Prägung von Genen auf dem X-Chromosom. Hier beginnt es wirklich kompliziert zu werden. Wir haben bereits festgestellt, wie Gene auf dem X-Chromosom inaktiviert werden können. Ich habe Ihnen gesagt, dass die X-Inaktivierung zufällig erfolgt, wie das Beispiel der Calico-Katze zeigt. Es gibt jedoch einen Mechanismus, der als Imprinting bekannt ist und bei dem die Ausprägung eines Gens davon abhängt, ob das Gen vom Vater oder von der Mutter vererbt wird. Ursprünglich wurde das Imprinting für Gene auf den Autosomen beschrieben, aber es gibt ein großes Interesse an der Idee, dass das Imprinting auch Gene auf dem X-Chromosom betrifft, da dies zu Geschlechtsunterschieden führen könnte. Am einfachsten lässt sich dies anhand eines Mausexperiments erklären. Es ist möglich, eine genetisch veränderte Maus mit einem einzigen X-Chromosom herzustellen. Das Interesse liegt dann darin, ob das einzelne X-Chromosom von der Mutter oder vom Vater stammt. Und in der Tat gibt es immer mehr Hinweise auf Unterschiede in der Gehirnentwicklung und den kognitiven Funktionen zwischen genetisch veränderten Mäusen mit einem einzigen mütterlichen oder väterlichen X-Chromosom, d. h. es gibt Hinweise auf eine Prägung. Dies hat nun Auswirkungen auf die Geschlechtsunterschiede bei normalen, unveränderten Mäusen. Männliche XY-Mäuse haben nur ein X-Chromosom, das immer von der Mutter stammt und immer ausgeprägt sein wird. Weibliche XX-Mäuse hingegen haben eine Mischung aus aktiven mütterlichen und väterlichen X-Chromosomen. Jede Auswirkung, die spezifisch für ein väterliches X-Chromosom ist, wird daher nur bei weiblichen Tieren zu beobachten sein.
Was ist mit Menschen? Hier können wir Mädchen mit dem Turner-Syndrom untersuchen, einer Erkrankung, bei der ein X-Chromosom anstelle von zwei vorhanden ist. Skuse und Kollegen fanden Unterschiede in der Kognition, insbesondere im sozialen Verhalten, zwischen Mädchen mit einem einzigen mütterlichen X und solchen mit einem einzigen väterlichen X. Es gibt nur wenige Studien dieser Art, da es schwierig ist, ausreichend große Stichproben zu rekrutieren, so dass die Ergebnisse repliziert werden müssen. Aber möglicherweise hat dieses Ergebnis enorme Auswirkungen, nicht nur auf die Erforschung des Turner-Syndroms selbst, sondern auch auf das Verständnis von Geschlechtsunterschieden in der Entwicklung und bei Störungen der sozialen Kognition.

3 Obwohl die meisten X-Chromosom-Gene nur von einem X-Chromosom exprimiert werden, gibt es, wie oben erwähnt, einige Gene, die der Inaktivierung entgehen, und von diesen Genen haben Frauen zwei aktive Kopien. In der Regel handelt es sich dabei um Gene, die ein Homolog auf dem Y-Chromosom haben, aber es gibt auch Ausnahmen, und in diesen Fällen ist die Dosis des Genprodukts bei den weiblichen Tieren doppelt so hoch wie bei den männlichen (siehe Abbildung 1). Und selbst wenn es ein homologes Gen auf dem Y-Chromosom gibt, kann dieses andere Auswirkungen haben als das aktive Gen auf dem X-Chromosom.
4. Das Y-Chromosom enthält eine Menge inaktiver DNA ohne Gene. Jüngste Studien an Fruchtfliegen haben ergeben, dass diese inaktive DNA die Expression von Genen auf den Autosomen beeinflussen kann, indem sie die Verfügbarkeit von Faktoren im Zellkern beeinträchtigt, die für die Genexpression oder -unterdrückung wichtig sind. Es ist nicht klar, ob dies auch auf den Menschen zutrifft.
Mein Interesse an diesem Thema hat mich dazu veranlasst, Kinder zu untersuchen, die nicht die normale Ergänzung der Geschlechtschromosomen geerbt haben. Dazu gehören Mädchen mit einem einzigen X-Chromosom (XO, Turner-Syndrom), Mädchen mit drei X-Chromosomen (Triple-X- oder XXX-Syndrom) (siehe Abbildung 2) und Jungen mit einem zusätzlichen X (XXY oder Klinefelter-Syndrom) und Jungen mit einem zusätzlichen Y (XYY-Syndrom).(siehe Abbildung 3).

Abbildung 2

Abbildung 3

Betroffene Kinder haben in der Regel keine geistige Behinderung und besuchen eine normale Regelschule. Wie in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt, ist dies sinnvoll, weil die genetischen Unterschiede zwischen Kindern mit fehlenden oder zusätzlichen Geschlechtschromosomen und Kindern mit normalem XX- oder XY-Chromosomenkomplement nicht groß sind. Beim Turner-Syndrom gibt es nur ein X-Chromosom, während bei Kindern mit XXX oder XXY alle X-Chromosomen bis auf eines inaktiviert sind. Das zusätzliche Y bei Jungen mit XYY enthält nur wenige Gene.
Auch wenn Kinder mit atypischen Geschlechtschromosomen nicht schwer behindert sind, wurden dennoch ausgeprägte neuropsychologische Profile beschrieben. Mädchen mit Turner-Syndrom haben oft eine schlechte visuell-räumliche Funktion und arithmetische Fähigkeiten, während die Sprachfähigkeiten bei Kindern mit einem zusätzlichen Geschlechtschromosom typischerweise beeinträchtigt sind. Um diese Auswirkungen zu erklären, haben Forscher eine Rolle für Gene vorgeschlagen, die normalerweise der Inaktivierung entgehen und die beim Turner-Syndrom unterexprimiert oder bei Kindern mit drei Geschlechtschromosomen (Geschlechtschromosomentrisomie) überexprimiert sind – siehe Punkt 3 oben.

Wijchers und Festenstein weisen auf die Bedeutung von Personen mit Geschlechtschromosomenanomalien für unser Verständnis der Auswirkungen von Geschlechtschromosomen auf die Entwicklung hin, aber ihre Darstellung ist nicht sehr zufriedenstellend, da sie feststellen, dass „Frauen mit Triple-X-Syndrom (47,XXX) in den meisten Fällen normal zu sein scheinen.“ Obwohl es stimmt, dass viele Mädchen mit XXX unentdeckt bleiben, zeigen Untersuchungen von pränatal oder neonatal identifizierten Fällen, dass sie kognitive Probleme haben. Sprachliche Defizite sind bei allen drei Trisomie-Fällen, XXX, XXY und XYY, in hohem Maße vorhanden, wobei der Gesamt-IQ bei Mädchen mit XXX tendenziell niedriger ist als bei Jungen mit XXY oder XYY. Wir haben eine Studie auf der Grundlage von Elternberichten durchgeführt und festgestellt, dass die Diagnose einer Autismus-Spektrum-Störung bei Jungen mit XXY und XYY häufiger gestellt wird als bei Jungen mit normalem XY-Chromosomenstatus. Allerdings gab es beträchtliche Unterschiede von Kind zu Kind, wobei einige keine Anzeichen von schulischen oder sozialen Schwierigkeiten aufwiesen, während andere schwerere Lernschwierigkeiten oder Autismus hatten. Derzeit liegen keine Daten vor, die es uns ermöglichen würden, das kognitive Profil dieser Kinder mit ihrer detaillierten genetischen Ausstattung in Verbindung zu bringen, aber dies ist ein Bereich, den die Forscher zu erforschen beginnen. Wir sind optimistisch, dass diese Forschung nicht nur bei der Vorhersage, welche Kinder wahrscheinlich zusätzliche Hilfe benötigen, hilfreich sein wird, sondern auch allgemeinere Fragen über die genetische Grundlage von Geschlechtsunterschieden bei kognitiven Fähigkeiten und Behinderungen erhellen kann.
Welche Auswirkungen hat diese Forschung auf die Debatte über Geschlechtsunterschiede im menschlichen Alltagsverhalten? Diese Frage stand 2010 im Mittelpunkt des Interesses, als Cordelia Fine ihr Buch Delusions of Gender (Wahnvorstellungen vom Geschlecht) veröffentlichte, das in der Zeitschrift The Psychologist rezensiert wurde und auf das Simon Baron-Cohen antwortete. Fine konzentrierte sich auf zwei Kernpunkte: Erstens stellte sie die Beweisstandards in Frage, die von denjenigen verwendet werden, die biologisch begründete Geschlechtsunterschiede im Verhalten behaupten, und zweitens wies sie darauf hin, dass es starke kulturelle Faktoren gibt, die geschlechtsspezifisches Verhalten beeinflussen und die von den Befürwortern des von ihr so genannten Neurosexismus“ nur allzu oft außer Acht gelassen werden. Ich kenne die Literatur nicht gut genug, um den ersten Punkt zu beurteilen, aber beim zweiten Punkt würde ich Fine zustimmen, dass biologische Faktoren nicht in einem Vakuum auftreten. Die Beweise, die ich zu den Genen gesichtet habe, zeigen eindeutig, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Genexpression gibt, schließen aber eine Rolle von Erfahrung und Kultur nicht aus. Dies wird sehr schön durch die Forschungen von Michael Meaney und seinen Kollegen veranschaulicht, die zeigen, dass die Genexpression bei Ratten und Mäusen durch das Ablecken der Nachkommen durch die Mutter beeinflusst werden kann, und dass dies wiederum bei männlichen und weiblichen Jungtieren unterschiedlich sein kann! Gene sind komplex und faszinierend in ihren Auswirkungen, aber sie sind kein Schicksal.
Weitere Lektüre
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). It is not all hormones: Alternative Erklärungen für die sexuelle Differenzierung des Gehirns. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Katzen sind keine Erbsen: eine Kattongeschichte der Genetik: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Epigenetische Effekte von polymorphen Y-Chromosomen modulieren Chromatin-Komponenten, Immunantwort und sexuelle Konflikte. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). Die männerspezifische Region des menschlichen Y-Chromosoms ist ein Mosaik aus diskreten Sequenzklassen. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Epigenetische Regulation der autosomalen Genexpression durch Geschlechtschromosomen. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089