Bildgebende Befunde bei Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose des Kiefers
Diskussion
Normaler Knochen ist ein dynamisches Organ mit einem Gleichgewicht zwischen Knochenbildung durch Osteoblasten und Resorption durch Osteoklasten.10 Bisphosphonate sind Medikamente, die die Knochenresorption durch Hemmung der Osteoklasten verringern.1 Bisphosphonate der ersten Generation, wie Clodronat und Etidronat, werden oral eingenommen und bewirken das Absterben der Osteoklasten, indem sie die Apoptose auslösen.11 Zu den neueren stickstoffhaltigen Bisphosphonaten gehören Alendronat, Risedronat und die intravenös verabreichten Pamidronat und Zoledronat. Diese haben eine höhere Wirksamkeit und hemmen Osteoklasten, indem sie auf ein Enzym im Cholesterin-Biosyntheseweg, die Farnesyl-Diphosphat-Synthase, abzielen.12
Die Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Kiefers ist eine neu anerkannte Entität,8 und formale Diagnosekriterien müssen erst noch definiert werden. Die Diagnose dieser Entität stützt sich auf ein charakteristisches klinisches Bild einer schmerzhaften Knochenfreilegung (Abb. 7), den histologischen Nachweis einer Osteonekrose (definiert als leere Lakunen und verkalkte Matrix/osteopetrotische Veränderung mit oder ohne bakterielle Invasion), das Fehlen eines histologischen Nachweises eines Neoplasmas und eine Vorgeschichte der Einnahme von Bisphosphonaten. Die starre Anwendung dieser Kriterien wirft jedoch eine Reihe von Problemen auf. Erstens sind Fälle von freiliegenden Knochen nicht immer mit Schmerzen verbunden. Darüber hinaus ist eine histologische Bestätigung der Diagnose nicht immer möglich, da eine Biopsie häufig vermieden wird, weil diese Patienten Probleme mit der Heilung haben. Daher wird eine Biopsie nur dann empfohlen, wenn ein starker klinischer Verdacht auf eine Metastasierung besteht.9 Die Diagnose einer Osteonekrose basiert daher weitgehend auf klinischen Kriterien, wobei die Schlüsselelemente eine angemessene klinische Präsentation und die Einnahme von Bisphosphonaten sind. Da die skelettale Halbwertszeit von Bisphosphonaten mehr als 10 Jahre beträgt,1 ist es möglich, dass nach Beendigung der Therapie Komplikationen auftreten.
Ein 61-jähriger Mann (Patient 6) mit metastasiertem Prostatakrebs, der mit Zoledronat behandelt wurde, präsentiert sich mit einer schmerzhaften Knochenfreilegung des rechten Unterkiefers (Pfeil).
Der genaue Mechanismus, durch den Bisphosphonate eine Osteonekrose des Kiefers verursachen, ist unklar. Die meisten der derzeitigen Theorien werden aus den bekannten Wirkmechanismen von Bisphosphonaten und den Fällen von Kieferosteonekrose, die im Zusammenhang mit der Einnahme von Bisphosphonaten aufgetreten sind, extrapoliert.3-7 Die metabolische Theorie basiert auf einem veränderten Gleichgewicht zwischen den Aktionen von Osteoklasten und Osteoblasten.13 Die Wirkung ähnelt derjenigen bei Osteopetrose, einer heterogenen Gruppe von Erbkrankheiten, bei denen ein Defekt in der Knochenresorption durch Osteoklasten vorliegt.10 Unterstützt wird diese Theorie durch den Bericht über ein Kind, das mit Bisphosphonaten behandelt wurde, allerdings in einer höheren als der empfohlenen Dosis, was zu einem generalisierten osteopetroseähnlichen Zustand führte.14 Darüber hinaus ist die klinische Wirkung der Osteopetrose auf den Kiefer ähnlich wie die von Bisphosphonaten, wobei osteopetrotische Patienten nach zahnärztlichen Eingriffen zu Heilungsproblemen und Infektionen des Kiefers neigen.15,16
Die antivaskuläre Theorie beruht auf den bekannten antiangiogenen Wirkungen von Bisphosphonaten, die sowohl in vitro als auch in vivo dokumentiert wurden.17,18 Gegen diese Theorie spricht, dass stärkere antiangiogene Medikamente keine Osteonekrose des Kiefers verursachen4 und dass in histologischen Schnitten von Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose eine normale Anzahl von Blutgefäßen vorhanden ist.13
Das Wolfsche Gesetz19 besagt, dass der Knochenumbau sekundär zu den auf ihn einwirkenden Kräften erfolgt. Da der Unter- und Oberkiefer starken okklusalen Kräften ausgesetzt sind, die von den Zähnen und den parodontalen Ligamenten übertragen werden, kommt es zu einem hohen Knochenumsatz, der die Kiefer für bestimmte Erkrankungen prädisponiert. Der „Phossy-Kiefer „13,20 ist ein Zustand, der Mitte des 18. Jahrhunderts bei Arbeitern in Streichholzfabriken beschrieben wurde, die metabolisch aktivem weißen Phosphor ausgesetzt waren. Dies führte zu einem schmerzhaften und entstellenden Zustand der Kiefer, mit überlagernden Infektionen, die in dieser präantibiotischen Ära zu einer Sterblichkeitsrate von 20 % führten.21 Man nahm an, dass die Anhäufung von Phosphor in den Kiefern bei dieser Erkrankung mit dem hohen Knochenumsatz zusammenhing. Da Bisphosphonate die Osteoklasten hemmen, vermindern sie auch den Knochenumbau und prädisponieren den Knochen für akkumulierte Mikroschäden,22 wobei der Kiefer aufgrund des hohen Knochenumsatzes besonders anfällig ist. Für diese Theorie spricht, dass es bisher nur einen Fall von Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose außerhalb der Mundhöhle gab.23
Der häufigste radiologische Befund in unserer Serie war die Knochensklerose, die bei allen 15 Patienten in unterschiedlichem Ausmaß auftrat. Das normale röntgenologische Erscheinungsbild des Alveolarkamms ist eine scharf abgegrenzte, dünne, radiodensive Linie, die mit der Lamina dura um die Zahnwurzel herum, ebenfalls eine dünne, gut abgegrenzte Linie, zusammenhängt. Die 1- bis 2-mm-Luzenz zwischen der Zahnwurzel und der Lamina dura entspricht dem Raum für das parodontale Ligament.24 In unserer Serie wiesen die Patienten mit leichter Beteiligung eine Sklerose des Alveolarkamms und eine Verdickung der Lamina dura auf. Die Veränderungen waren häufig diffus und nicht auf den Bereich der klinischen Beteiligung beschränkt. Bei fortgeschrittenen Fällen war die knöcherne Sklerose stärker ausgeprägt, was an eine Osteopetrose erinnern kann und den Unterkieferkanal verengen kann. Bei den Probanden mit sequenzieller Bildgebung waren die sklerotischen Veränderungen häufig progressiv. Die generalisierte Natur der sklerotischen Veränderungen im Kiefer bei Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose hilft, diese Entität von der reaktiven Sklerose abzugrenzen, die in der Regel um Entzündungsherde herum lokalisiert ist.
Die in unserer Serie seltener anzutreffenden Befunde, wie Osteolyse, Weichteilschwellung, periostale Knochenneubildung, periapikale Luzenzen, oroantrale Fistel und Sequestra, entsprechen wahrscheinlich dem Vorhandensein einer Infektion. In unserer Serie wiesen 7 von 8 Patienten, bei denen eine histopathologische Untersuchung durchgeführt wurde, Veränderungen auf, die auf eine Osteomyelitis hindeuten. Obwohl die Histopathologie dieser Patienten eine Osteomyelitis zeigt, ist es wichtig zu beachten, dass die Mundhöhle ein einzigartiges mikrobielles Milieu bietet, in dem freiliegende Knochen sofort mit oraler Flora kontaminiert sind. Daher sind Bakterienkolonien sowie entzündliche Infiltrate im nekrotischen Knochen der Mundhöhle allgegenwärtig, so dass die Unterscheidung zwischen Osteonekrose und Osteomyelitis durch diese Besonderheit verwirrt werden kann. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das radiologische Erscheinungsbild der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose zum Teil durch das Vorhandensein einer überlagernden Infektion bestimmt wird. Dies könnte sich als nützliche Form der radiologischen Klassifizierung erweisen und korreliert mit einem von Ruggiero vorgeschlagenen Staging-System.25 Unseres Wissens gibt es in der Literatur nur wenig über bildgebende Befunde bei Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose. Die meisten Autoren beschreiben lytische destruktive Veränderungen, Sequestra und Weichteilschwellungen,3,7,26 obwohl Marx et al4 die Entität als „Bisphosphonat-assoziierte Osteopetrose“ bezeichnen und sich dabei auf sklerotische Veränderungen im Kiefer beziehen.
Die radiologische Differentialdiagnose für Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose umfasst chronische sklerosierende Osteomyelitis der Kiefer,27,28 Osteoradionekrose, Metastasen und Paget-Krankheit. Die chronische sklerosierende Osteomyelitis des Unterkiefers weist die radiologischen Merkmale der periostalen Knochenneubildung, der Sklerose, der knöchernen Expansion und der Sequestra28 auf (Abb. 8). Osteoradionekrose tritt nach einer Strahlentherapie in der Mundhöhle auf und zeigt sich radiologisch durch eine schlecht definierte Zerstörung des Unterkiefers29 (Abb. 9). Kiefermetastasen sind selten und finden sich am häufigsten im hinteren Bereich des Unterkiefers. Am häufigsten handelt es sich um lytische Läsionen,30 mit Ausnahme von Prostata- und Brustkrebsmetastasen, die sklerotisch sein können (Abb. 10). Die Paget-Krankheit zeigt sich typischerweise durch knöcherne Ausdehnung und vergröberte Trabekel.
Koronale CT bei einem 7-jährigen Mädchen mit sklerosierender Osteomyelitis zeigt ossäre Sklerose, Remodellierung, periostale Knochenneubildung (Pfeilspitze) und Weichteilschwellung (Pfeil).
Orthopantomogramm zeigt eine gemischte sklerotische und lytische Zerstörung und eine pathologische Fraktur des linken Unterkieferkörpers (Pfeil) als Folge einer Strahlenosteonekrose.
Die axiale CT zeigt gemischte lytische und sklerotische (Pfeil) Metastasen im Unterkiefer und der Halswirbelsäule als Folge eines Mammakarzinoms. Man beachte die kortikale Ausdünnung im Zusammenhang mit den lytischen Läsionen.
Die wichtigste Einschränkung unserer Studie ist die geringe Zahl der Patienten. Es sind größere Zahlen erforderlich, bevor Verallgemeinerungen über die typischen radiologischen Befunde bei Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose gemacht werden können. Eine weitere Einschränkung unserer Studie ist die Variabilität der bildgebenden Untersuchungen zwischen den Patienten, die eine Analyse der Häufigkeit der Befunde erschwert. Die CT ist ein empfindlicheres bildgebendes Verfahren als die Panoramaröntgenaufnahme; daher sind Befunde wie Weichteilschwellungen, periostale Knochenneubildung und Sequester auf der CT leichter zu erkennen und werden auf der Orthopantomographie möglicherweise nicht gesehen. Da die klinischen Daten aus einer Krankenblattübersicht gewonnen wurden, waren einige Details, wie die Dauer der Behandlung mit Bisphosphonaten, nicht verfügbar.