Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine monogene Erkrankung, die durch einen Defekt in der zellulären Aufnahme von Plasmalipoproteinen, insbesondere von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), gekennzeichnet ist. Obwohl das betroffene Gen ubiquitär exprimiert wird, ist der Defekt in der Leber funktionell wichtig, da diese hauptsächlich für den Abbau von Plasma-LDL verantwortlich ist. Die Folge ist eine Anhäufung von LDL-Partikeln im Plasma und ihre vaskuläre und extravaskuläre Ablagerung. Diese Anhäufung löst eine vorzeitige Atherosklerose aus, die sich vor allem als Koronarerkrankung, Hornhautbogen, Sehnen-Xanthome und Xanthome manifestiert.1 FH ist eine der häufigsten Stoffwechselkrankheiten in der Allgemeinbevölkerung, wobei die geschätzte Prävalenz der heterozygoten Form zwischen 1:250 und 1:500 und der homozygoten Form zwischen 1:300 000 und 1:1 000 000 liegt.2,3 Die meisten FH-Fälle werden durch funktionelle Mutationen an vier verschiedenen Loci verursacht: LDLR, PCSK9 sowie APOB und APOE, die jeweils für den LDL-Rezeptor kodieren; das Enzym Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9, das die Halbwertszeit des LDL-Rezeptors reguliert, und die Apolipoproteine (Apo) B und E, die die Liganden für den LDL-Rezeptor sind.2,4

Die lipidsenkende Therapie ist eine medizinische Priorität für Erwachsene mit FH, da laut Registern aus der Zeit vor der Einführung der Statine mehr als die Hälfte der Männer mit FH und etwa ein Drittel der Frauen ohne lipidsenkende Therapie vor dem 60. Lebensjahr ein kardiovaskuläres Ereignis erleiden. Statine haben den natürlichen Krankheitsverlauf von FH verändert, und die neuesten Studien deuten darauf hin, dass die Zahl der Todesfälle durch koronare Herzkrankheiten in den letzten Jahren stark zurückgegangen ist, und zwar um mindestens 50 %5; die Rate ist jedoch immer noch höher als in der Allgemeinbevölkerung.6 Obwohl es keine Belege aus randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit FH gibt, empfehlen alle wissenschaftlichen Fachgesellschaften mit geringen Unterschieden, dass alle Erwachsenen mit FH eine frühzeitige und intensive Behandlung erhalten, die in erster Linie auf hochwirksamen Statinen basiert.2,7-9

Die Belege für den klinischen Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Erwachsenen mit FH können, obwohl sie auf Beobachtungsstudien beruhen, aus anderen Populationen extrapoliert oder aus Studien abgeleitet wurden, deren Endpunkte nicht klinische Ereignisse, sondern Surrogate wie die Intima-Media-Dicke der Halsschlagader waren, als solide oder zumindest als die mit den derzeitigen Ansätzen bestmöglichen angesehen werden.2 Die Situation für Kinder und Jugendliche ist jedoch deutlich anders, da alle Empfehlungen auf Expertenmeinungen beruhen und es nur wenige Informationen über den potenziellen Nutzen einer lipidsenkenden Therapie in dieser Bevölkerungsgruppe gibt.

Die Hauptargumente für die Diagnose und Behandlung von FH im Kindes- oder Jugendalter, um kardiovaskuläre Erkrankungen zu verhindern oder zu verzögern, lassen sich wie folgt zusammenfassen:

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  Die Atherosklerose beginnt bereits in jungen Jahren, und Studien wie die PDAY-Studie (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) zeigen, dass die ersten Läsionen in den ersten Lebensjahrzehnten auftreten und dass ihre Entwicklung durch die Cholesterinkonzentration in der Kindheit vorhergesagt werden kann.10

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  Die Cholesterinkonzentration in der Kindheit ist ein guter Prädiktor für Gefäßerkrankungen im Erwachsenenalter.11

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  Mendelsche Randomisierungsstudien zeigen, dass Senkungen der LDL-Cholesterinkonzentration, die von Geburt an und während des gesamten Lebens beibehalten werden, einen viel größeren Nutzen haben als intensivere Senkungen, die im Erwachsenenalter beginnen.12

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  Die Statintherapie bei Kindern mit FH verhindert die Verdickung der Karotiswand, die sich bei unbehandelten Kindern im Alter von 7 Jahren zu entwickeln beginnt.13

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  Mit sicheren und gut verträglichen Medikamenten wie Statinen kann das LDL-Cholesterin bei Kindern und Jugendlichen drastisch gesenkt werden, und es gibt beachtliche Belege dafür, dass sie Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Erwachsenen verringern.14

Eine längerfristige medikamentöse Therapie, die darauf abzielt, das Risiko einer Krankheit mittel- bis langfristig zu senken, sollte in jedem Alter, aber insbesondere bei jungen Menschen, unbedingt über Belege verfügen, die zeigen, dass das mit der Intervention verbundene Risiko gering ist, dass der potenzielle Nutzen bedeutend ist und dass die Intervention kosteneffektiv ist. Nach den derzeit vorliegenden Daten sind diese Voraussetzungen bei einem beträchtlichen Teil der Kinder und Jugendlichen erfüllt, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen mit einer familiären Vorbelastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, stark erhöhten LDL-Cholesterinwerten oder dem Vorhandensein anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren, weshalb die jüngsten Empfehlungen den Einsatz von Statinen in dieser Bevölkerungsgruppe unterstützen. Es gibt jedoch kontroverse Aspekte, wie z. B. das Alter für den Beginn der medikamentösen Therapie, welche LDL-Cholesterinwerte den Beginn der Behandlung anzeigen, welche Dosis und welche Art von Statin bei Kindern verwendet werden sollte, welche LDL-Cholesterin-Zielwerte festgelegt werden sollten und welche Rolle eine Kombinationsbehandlung in dieser Bevölkerungsgruppe spielen sollte. Der theoretische Rahmen scheint klar zu sein: Wir sollten eine frühzeitige Behandlung der Hypercholesterinämie einleiten und darauf abzielen, künftige Krankheiten zu vermeiden, aber die praktische Anwendung dieses Grundsatzes ist noch mit vielen Unsicherheiten behaftet.

Der Artikel von Saltijeral et al, der in der Revista Española de Cardiología veröffentlicht wurde, berichtet über die Daten zur lipidsenkenden Therapie der SAFEHEART-Studie, die sich auf eine Gruppe von 217 Kindern und Jugendlichen mit der genetischen Diagnose einer heterozygoten FH bezieht, die zu Beginn der Nachbeobachtung jünger als 18 Jahre waren.15 Die Ergebnisse sind wichtig und spiegeln die Unsicherheiten auf diesem Gebiet wider. Die Studie, die in sehr ausgewählten und gut motivierten Einheiten durchgeführt wurde, betraf Kinder und Jugendliche (Durchschnittsalter bei Studienbeginn 15 Jahre) aus Familien mit diagnostizierten Vorfahren, die sich der Bedeutung ihrer Krankheit ausreichend bewusst waren, um ihre Kinder in die Studie einzubeziehen. Die Teilnehmer zeigten auch eine gute Adhärenz, was für die Durchführung der klinischen Nachbeobachtung wichtig ist, und ein beträchtlicher Anteil von ihnen war am Ende der Nachbeobachtung älter als 18 Jahre. Trotz all dieser Faktoren, die die Intervention begünstigten, wurde am Ende der Nachbeobachtung ein Drittel nicht mit Statinen behandelt, nur 41 % der Kinder und Jugendlichen erreichten LDL-Cholesterinkonzentrationen

mg/dL, und nur 23 % der Teilnehmer hielten sich an eine lipidsenkende Therapie, die das LDL-Cholesterin um mehr als 50 % senken konnte. Darüber hinaus gab es eine erhebliche Heterogenität bei den verwendeten Behandlungen. So erhielten beispielsweise 11 % der Kinder und Jugendlichen eine Ezetimib-Monotherapie, ein therapeutischer Ansatz, der schwer zu erklären ist, und der Einsatz von Statinen schien sehr unterschiedlich zu sein, wobei die wirksameren Statine wie Atorvastatin und Rosuvastatin 50 % der verordneten Statine ausmachten.

Mit einigen Abweichungen empfehlen die Leitlinien eine Senkung des LDL-Cholesterins um mehr als 50 % und/oder um mehr als mg/dL nach etwa 10-jähriger Anwendung von Statinen, vorzugsweise in Monotherapie.7-9,14,16 Obwohl die Empfehlungen relativ neu sind und ihre praktische Anwendung erst noch in einer entsprechenden Studie untersucht werden muss, scheint es offensichtlich, dass eine gewisse Skepsis gegenüber den Leitlinien besteht, was die Unsicherheiten in der Literatur widerspiegelt.

Aufgrund der erforderlichen regelmäßigen Überwachung ist es schwierig, einem 12-jährigen Mädchen ohne Risikofaktoren, das zusammen mit seiner 79-jährigen Großmutter in die Klinik kommt, die die gleiche Mutation wie ihre Enkelin hat, aber völlig gesund ist, eine lebenslange Behandlung zu empfehlen. Zweifellos ist es viel einfacher, wenn es in der Familie eine Belastung durch vorzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt. Klinisches Urteilsvermögen und Individualisierung der Behandlung sind in allen Bereichen der Medizin wichtig; die Information von Patienten und Angehörigen ist für die langfristige Vorbeugung von Krankheiten unerlässlich, und die Entscheidungen sollten von Patienten und Angehörigen entsprechend ihren Erwartungen, Sorgen und Lebenserfahrungen getroffen werden. Wenn es ein vermeintliches klinisches Paradigma für diese Aussagen gibt, dann ist es die Behandlung von Kindern mit FH, und die in dieser Ausgabe vorgestellte Studie spiegelt die Variabilität wider, die durch die Unterschiede zwischen den Familien, die von Ärzten, Patienten und Familienmitgliedern wahrgenommene Schwere der Krankheit und das Fehlen solider klinischer Beweise verursacht wird. Die SAFEHEART-Studie ist ein gutes Beispiel dafür, wie man an wissenschaftliche Studien herangehen sollte, um qualitativ hochwertige Informationen zu gewinnen, die die Gesundheit und das Überleben dieser Bevölkerungsgruppe in Zukunft verbessern können.

Allerdings sollten wir uns mit Vernunft und Augenmaß an die Leitlinien halten, da sie die besten verfügbaren Erkenntnisse darstellen. Kinder vertragen Statine viel besser als Erwachsene, es liegen Langzeitsicherheitsstudien vor, die meisten betroffenen Jugendlichen haben einen inakzeptabel hohen Cholesterinspiegel von > 190mg/dL, ein Behandlungsbeginn im Kindes- und Jugendalter verbessert die Therapietreue im Erwachsenenalter, und viele Mädchen und junge Frauen werden aufgrund der Mutterschaft die Einnahme von Lipidsenkern für längere Zeit einstellen müssen, weshalb eine mehrjährige Vorlaufbehandlung höchstwahrscheinlich einen langfristigen positiven Effekt hätte. Wir sollten Familienangehörige und Patienten auf dem Laufenden halten, kosteneffiziente und sichere Arzneimittel verwenden, Höchstdosen bei Kindern, insbesondere bei Kindern unter 14 Jahren und zu Beginn der Behandlung, vermeiden, sicherstellen, dass die Überwachung für die Patienten und ihre Familie bequem ist, mit minimalen Nachsorgeterminen, sobald die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung bestätigt ist, und sie umfassend in die Entscheidungsfindung einbeziehen.

INTERESSENKONFLIKTE

F. Civeria hat von Amgen, Sanofi, Pfizer und MSD eine Vergütung für Beratungstätigkeit und Vorträge erhalten.