BCG: ein reales Beispiel für Rationierung im Gesundheitswesen
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Bacillus Calmette-Guérin, kurz BCG, ist hochwirksam bei der Behandlung und Verhinderung des Wiederauftretens von Blasenkrebs im Frühstadium.
BCG ist ein Stamm von Mycobacterium bovis, der ursprünglich von der Universität von Illinois als Impfstoff gegen Tuberkulose entwickelt wurde. Der TICE-Stamm von BCG Live (Organon Teknika, Merck) ist seit 1998 eine von der FDA zugelassene Behandlung für Blasenkrebs. Er ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Carcinoma in situ der Harnblase und die Prophylaxe von primären oder rezidivierenden papillären Tumoren im Stadium Ta und/oder T1 nach transurethraler Resektion.
Die Verwendung von BCG sowohl als Krebsmedikament als auch als Impfstoff gegen Tuberkulose ist nur ein Grund dafür, dass Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) mehr als zwei Jahrzehnte nach seiner Zulassung mit aktuellen und routinemäßigen Engpässen bei dieser relativ billigen und wirksamen Behandlung konfrontiert sind.
Die mangelnde Verfügbarkeit von BCG hat das Gesundheitswesen veranlasst, BCG reaktiv zu rationieren, was sowohl die Gesundheit als auch den Seelenfrieden der Patienten gefährdet.
HemOnc Today sprach mit Apothekern, Urogenitalonkologen und anderen Experten darüber, wie es zu dieser Knappheit kam, welche Auswirkungen sie auf die Ängste und Ergebnisse der Patienten haben könnte, und über mögliche Lösungen.
‚Relativ billiges‘ Medikament
Nach Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, Leiterin der pharmazeutischen Krebsforschung und Assistenzprofessorin für Pharmazie an der Mayo Clinic, liegt der durchschnittliche Großhandelspreis von BCG Live in den Vereinigten Staaten bei 180 bis 190 Dollar pro 1-mL/50-mg-Fläschchen.
„Im Vergleich dazu ist es ein relativ billiges Krebsmedikament“, sagte sie gegenüber HemOnc Today.
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, Assistenzprofessorin für klinische Pharmazie an der University of Southern California und klinische Onkologie-Apothekerin am USC Norris Comprehensive Cancer Center, stimmt dem zu. BCG Live ist sehr preiswert, vor allem im Vergleich zu Chemotherapie, zielgerichteter Therapie und Immuntherapie, sagte sie gegenüber HemOnc Today.
Finnes sagte, die Nachfrage nach BCG Live sei an der Mayo Clinic konstant geblieben, aber sie erklärte, warum die Produktion nicht mit der steigenden weltweiten Nachfrage Schritt halten konnte.
Früher stellten zwei Unternehmen BCG Live her, aber in Nordamerika und in den meisten Teilen der Welt gibt es jetzt nur noch einen Lieferanten – Organon Teknika, eine Tochtergesellschaft von Merck -, weil es bei dem anderen Lieferanten Probleme bei der Herstellung gab.
„BCG ist nicht einfach oder kostengünstig herzustellen oder vorzubereiten“, sagte Finnes. „
Merck erklärte in einer Erklärung gegenüber HemOnc Today, dass die Rentabilität zu keinem Zeitpunkt eine Rolle bei Entscheidungen über die Herstellung und den Vertrieb von BCG Live gespielt habe. Das Unternehmen sagte, dass es „unerwartet zum alleinigen Lieferanten“ des BCG-Live-Stammes wurde, als Sanofi Pasteur im Jahr 2012 Produktionsprobleme hatte. Sanofi stellte die Lieferung von BCG zu einem Zeitpunkt ein, als Merck nur 28 % des weltweiten Angebots produzierte, so die Erklärung des Unternehmens.
Merck sagte, es habe die Produktion von BCG in den letzten Jahren um mehr als 100 % erhöht, um die Nachfrage zu decken, und produziere nun 600.000 bis 870.000 Fläschchen des Medikaments jährlich.
„Trotz unserer größten Bemühungen haben die weltweit steigende Nachfrage nach diesem Medikament und leider auch gelegentliche unvorhergesehene Probleme innerhalb des langwierigen und komplexen Herstellungsprozesses dazu geführt, dass die Nachfrage nach TICE BCG unser maximales Angebot übersteigt“, heißt es in der Erklärung.
Merck hat im Januar damit begonnen, den Mangel zu beheben, indem es ein anteiliges Zuteilungssystem für BCG Live eingeführt hat, das auf historischen Kaufmustern in Ländern basiert, in denen es der einzige oder primäre Anbieter ist. Merck teilt das Medikament Großhändlern und Distributoren zu, die dann die Mengen an Krankenhäuser, Apotheken oder Privatpraxen weiterverkaufen.
Die proportionale Zuteilung wird 2019 und darüber hinaus fortgesetzt, so Merck.
Die FDA hat das Problem erkannt, und auf der Website des Center for Biologics Evaluation and Research wird BCG Live seit Januar als Mangelware aufgeführt.
Die Behörde hat auch erkannt, dass die Schwierigkeiten bei der Beschaffung von BCG Live darauf zurückzuführen sind, dass es nur einen kommerziellen Anbieter des Produkts in den USA gibt, Sie empfahl den Ärzten, sich direkt mit Merck in Verbindung zu setzen, um BCG Live für ihre Patienten zu erhalten.
„Merck und das Center for Biologics Evaluation and Research der FDA arbeiten daran, aktuelle und künftige Lieferengpässe abzumildern“, sagte Megan McSeveney, Pressesprecherin der FDA, gegenüber HemOnc Today.
„Die FDA ist zwar rechtlich nicht befugt, von einem Hersteller zu verlangen, mit der Produktion von Arzneimitteln zu beginnen, diese fortzusetzen oder zu erhöhen, aber wir arbeiten mit den Herstellern zusammen, wann immer es möglich ist, um Engpässe zu mildern“, fügte sie hinzu.
Auf die Frage, was genau die FDA unternimmt, um diesen Mangel zu beheben, sagte McSeveney gegenüber HemOnc Today, dass die Bemühungen noch andauern, dass aber Einzelheiten veröffentlicht werden, wenn eine Lösung gefunden wird.
‚Nicht zufällige‘ Verfügbarkeit
Trotz der Praxis von Merck, das Medikament auf der Grundlage historischer Einkäufe zuzuteilen, haben sich keine Muster von Engpässen ergeben. In einigen Fällen kommt es in großen akademischen Zentren zu Engpässen, während andere reichlich BCG vorrätig haben.
Diejenigen, die Patienten mit Blasenkrebs behandeln, haben indessen Pläne ausgearbeitet, um BCG zu rationieren, wenn es zu einer Verknappung kommt.
Sam Chang, MD, MBA, Lehrstuhl für urologische Chirurgie am Vanderbilt University Medical Center und Sprecher der American Urological Association, sagte, seine Praxis habe in der Vergangenheit den Druck des BCG-Mangels gespürt, verfüge aber derzeit über einen ausreichenden Vorrat.
Quelle: Vanderbilt University Medical Center.
„Ich bin in dieser Hinsicht einzigartig, weil viele Praxen Probleme hatten, BCG zu bekommen“, sagte Chang gegenüber HemOnc Today. „
Auf die Frage, ob städtische akademische Zentren es leichter haben, das Medikament zu erhalten, sagte Chang, dass dies oft der Fall sei, aber nicht immer.
„Die Verfügbarkeit hat etwas mit den Vertriebsnetzen zu tun“, sagte er.
„Woraus diese Beziehungen bestehen, ist sehr undurchsichtig“, fügte er hinzu. „Institutionen, von denen man annehmen würde, dass sie keine Probleme haben, BCG zu bekommen, haben Probleme und umgekehrt. Es spielt keine Rolle, ob es sich um eine Großstadt oder eine kleinere Stadt handelt – es gibt keine Konsistenz bei der Verfügbarkeit, die ich herausfinden kann.“
Chang sagte, dass dieser Mangel an Vorhersehbarkeit die Situation noch frustrierender macht.
„Es gibt Exzellenzzentren, die kein BCG bekommen können, obwohl sie es bekommen sollten“, sagte er. „
Sima P. Porten, MD, MPH, Urogenitalspezialistin und Assistenzprofessorin in der Abteilung für Urologie am Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center der Universität von Kalifornien in San Francisco, erklärte gegenüber HemOnc Today, dass ihre Einrichtung erst vor kurzem von der Verknappung betroffen war, verglichen mit Kollegen im ganzen Land, die schon seit geraumer Zeit mit der mangelnden Verfügbarkeit zu kämpfen haben.
„Mehrere unserer angeschlossenen Einrichtungen und viele unserer Kollegen in der Bay Area sind völlig verarmt“, sagte sie. „In der Vergangenheit haben sie vielleicht nicht viel gekauft, so dass sie nicht genug zugeteilt bekommen haben. Wenn man in einer kleineren Praxis tätig ist, ist der Bedarf an BCG nicht immer gleichmäßig verteilt.“
Porten hat viele Fälle von Patienten gesehen, die in ihr städtisches akademisches Zentrum kamen, um BCG Live zu erhalten, das in ihren lokalen Gebieten nicht verfügbar war.
„Der Kampf besteht darin, herauszufinden, wie wir diese Patienten zusammen mit den Patienten versorgen können, die in unseren akademischen medizinischen Zentren und angeschlossenen Praxen diagnostiziert werden“, sagte sie. „
Der Mangel hat zu einer Zusammenarbeit zwischen den Akteuren des Gesundheitswesens geführt, um das Problem zu lösen und gleichzeitig die höchstmögliche Qualität der Versorgung zu gewährleisten, so Porten.
„Die gute Nachricht ist, dass sich die American Urological Association mit vielen unserer Fachgesellschaften und unserer größten Patientenorganisation – dem Bladder Cancer Advocacy Network – zusammengetan hat, um eine Erklärung herauszugeben, in der der Mangel anerkannt und Strategien zur Rationierung von BCG während des Mangels aufgezeigt werden“, fügte Porten hinzu.
Die AUA und BCAN haben im Februar wichtige Empfehlungen für Gesundheitsdienstleister abgegeben (siehe Tabelle 1). Die Quintessenz dieser Empfehlungen ist, dass BCG während eines Engpasses bei denjenigen mit dem höchsten Erkrankungsrisiko rationiert werden sollte, zum Nachteil derjenigen, die von seiner Verwendung als Erhaltungstherapie zur Verhinderung eines Krankheitsrückfalls profitieren könnten.
„Leider mussten wir bei bestimmten Patienten Prioritäten setzen“, sagte Chang, der die AUA-Empfehlungen mitentwickelt hat. Er beschrieb die Situation als eine Art „Rationierung der Versorgung“
„Meistens ging es darum, Patienten, die davon profitieren könnten, aber keine aktive Krankheit hatten, kein BCG anzubieten“, sagte Chang. Er fügte hinzu, dass man in Vanderbilt alles getan habe, um BCG zu beschaffen, dass aber die Vorräte an dem Medikament knapp geworden seien, so dass man mit den Patienten darüber reden müsse, wer das Medikament erhalte oder welche Alternativen es gebe.
„Es gibt keine richtigen oder falschen Antworten, wenn man mit einem Mangel konfrontiert ist“, sagte Chang. „Im Moment können wir uns glücklich schätzen, dass wir Zugang zu BCG haben, aber das hilft vielen Patienten anderswo nicht, die es verdienen und brauchen.“
Auswirkungen auf die Versorgung
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, Professorin in der Abteilung für medizinische Onkologie der Urogenitalorgane am MD Anderson Cancer Center der University of Texas, bestätigte, dass es in ihrer Einrichtung in der Vergangenheit zu Engpässen bei BCG Live gekommen ist. Gegenwärtig kann MD Anderson jedoch den Bedarf decken.
„Die Patienten finden es extrem frustrierend, wenn sie aufgrund eines Engpasses keinen Zugang zu einem Medikament wie BCG haben“, sagte sie. „Ihrer Erfahrung nach haben Patienten aus ländlichen Gebieten Schwierigkeiten, das Medikament in ihren Gemeinden zu bekommen, und kommen deshalb zu MD Anderson.
„Oft fahren sie stundenlang, um diese Behandlung zu erhalten, weil es vor Ort nicht verfügbar ist“, sagte sie.
MD Anderson hat einige der gleichen Strategien angewandt, um mit dem BCG-Live-Mangel umzugehen, die von der AUA empfohlen werden. So hat das Zentrum beispielsweise Hochrisikopatienten verfügbare Dosen zur Verfügung gestellt und eine so genannte „Strategie mit niedrigeren Dosen und längerer Dauer“ angewandt.
„Wie andere Einrichtungen haben auch wir enorme Schwierigkeiten, genügend BCG zu erhalten, um unsere Patienten, die eine Blasenkrebsbehandlung benötigen, zu versorgen“, sagte Chan von der USC. „
Aufgrund der Verknappung konnte Chans Zentrum Patienten, die sonst für eine Behandlung in Frage gekommen wären, kein BCG Live zur Verfügung stellen – auch nicht als Erst- und Erhaltungstherapie.
„In unserer Einrichtung geben wir der BCG-Behandlung von Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs mit hohem Risiko Vorrang und verwenden eine alternative intravesikale Chemotherapie für die Patienten, die kein BCG erhalten“, sagte Chan.
Es war etwa im Oktober 2018, als Seth Lerner, MD, FACS, Direktor der urologischen Onkologie und des multidisziplinären Blasenkrebs-Programms am Baylor College of Medicine, auf den aktuellen Mangel an BCG Live aufmerksam wurde. Obwohl er keine Probleme bei der Beschaffung von BCG Live hatte, sagte er, dass fast alle anderen Urologen, mit denen er spricht, schon einmal einen Engpass erlebt haben, wobei einige nicht in der Lage waren, das Medikament überhaupt zu beschaffen.
Lerner riet zu Alternativen, die viele der von der AUA und BCAN herausgegebenen Empfehlungen widerspiegeln (siehe Tabelle 2).
„BCG sollte vorrangig für Patienten mit Hochrisikoerkrankungen eingesetzt werden“, sagte Lerner gegenüber HemOnc Today. „Wenn sie keinen Zugang zu BCG haben, können sie eine intravesikale Chemotherapie anwenden – es gibt eine Kombination von Medikamenten, die wir zum Beispiel mit Gemcitabin und Docetaxel verwenden.“
Lerner fügte hinzu, dass bei einem Mangel an BCG Live Patienten mit einer Erkrankung mit geringem Risiko nicht behandelt werden sollten und dass Patienten mit einer Erkrankung mit mittlerem Risiko mit einer intravesikalen Chemotherapie mit Mitomycin oder Gemcitabin behandelt werden können.
Selbst wenn Alternativen zur Verfügung stehen, zeigen Daten von Ourfali und Kollegen, die im April in European Urology Focus veröffentlicht wurden, dass sich der Mangel an BCG direkt auf die Ergebnisse der Patienten auswirken kann.
Die Forscher verglichen die Ergebnisse von 191 Patienten, die zwischen November 2011 und September 2013, also vor der Verknappung, und 211, die zwischen Oktober 2013 und Dezember 2016, also während der Verknappung, reseziert wurden.
Signifikant weniger Patienten, die vor der Verknappung behandelt wurden, erlitten nach 24 Monaten ein Rezidiv (16,2 % vs. 46,9 %; RR = 0,7; 95 % CI, 0,6-0,82). Außerdem unterzogen sich mehr Patienten, die während des Engpasses behandelt wurden, einer Zystektomie (7,1 % vs. 1,5 %; RR = 4,52; 95 % KI, 1,33-15.39), und sie hatten höhere Behandlungskosten, mit einer finanziellen Auswirkung von 783 Euro pro Patient mit einer neuen NMIBC-Diagnose während des Engpasses.
Eine univariate Analyse zeigte, dass der Erhalt eines vollen 1-Jahres-Kurses von BCG zu einer 70-prozentigen Verringerung des Risikos eines Wiederauftretens führte (OR = 0.3; 95% CI, 0,17-0,53).
Chang sagte, dass es zwar Alternativen gibt, diese aber oft nicht so wirksam sind.
„Eine Alternative wäre eine frühere radikale Operation – also eine Blasenentfernung, die für einige Patienten viel mehr sein könnte, als sie tatsächlich brauchen“, sagte er. „
Porten sagte, sie verbringe etwa 10 bis 15 Stunden pro Woche damit, ihren Patienten Alternativen zu BCG Live zu zeigen, um ihnen zu versichern, dass es einen Notfallplan gibt und dass sie andere Möglichkeiten als die radikale Zystektomie haben.
„Selbst bei den Patienten mit dem höchsten Risiko müssen wir die Dosis und die Häufigkeit dessen, was wir ihnen geben können, rationieren“, so Porten.
Zu den Alternativen, die den Patienten in ihrem Zentrum angeboten werden, gehören die intravaskuläre und die doppelt wirkende Chemotherapie. Porten bezeichnet diese als vernünftige Alternativen, die jedoch nicht in klinischen Studien getestet wurden, wie es bei BCG Live der Fall war.
„Diese Alternativen sind definitiv sehr hilfreich, aber es ist für alle Beteiligten sehr anstrengend“, so Porten weiter.
Eine einfache Lösung
Obwohl die Gründe für die BCG-Live-Knappheit vielschichtig sind, scheint die Lösung zur Beendigung der Krise ziemlich klar zu sein.
„Es handelt sich um eine relativ billige Krebsbehandlung, und es ist nicht schwer zu verstehen, warum die Vorräte begrenzt sind“, sagte Siefker-Radtke. „Wir arbeiten in einer Marktwirtschaft. Ich bin kein Wirtschaftswissenschaftler, aber ich meine mich aus meinem Wirtschaftsstudium zu erinnern, dass es Marktkräfte gibt, die die Preise und die Verfügbarkeit diktieren“, sagte Siefker-Radtke.
Lerner schloss sich dieser Einschätzung an und sagte, dass trotz der Bemühungen, die Knappheit zu bekämpfen, die Marktkräfte die Knappheit weiter vorantreiben werden, solange die Nachfrage das Angebot des Medikaments übersteigt.
„Das Problem ist, dass Merck der einzige BCG-Lieferant für 70 Länder ist, so dass die Nachfrage die Knappheit vorantreibt“, sagte er. „Sie haben ihre Produktion in den letzten ein oder zwei Jahren um 100% erhöht. Es scheint … dass dies ein Problem von Angebot und Nachfrage ist.“
„Wir sind alle Patientenanwälte, also würde ich gerne sehen, dass die FDA proaktiv versucht, andere BCG-Stämme auf dem Markt zuzulassen“, fügte er hinzu.
Dass es nur einen Hersteller von BCG Live gibt und nur einen von der FDA zugelassenen Stamm für die Behandlung von Blasenkrebs, macht es zu einer Herausforderung, das Medikament allen zur Verfügung zu stellen, die davon profitieren würden, sagte Chang.
„Es wäre sicherlich hilfreich, wenn es andere Hersteller gäbe, die die Produktion unterstützen, um das Angebot und die Nachfrage nach BCG besser aufrechtzuerhalten“, sagte sie.
Die AUA tut laut Chang „alles Mögliche“, um Druck auf Merck und die FDA auszuüben und sich für Patienten mit Blasenkrebs einzusetzen.
„Je mehr Presse sich zu diesem Thema ansammelt und sagt, dass es sich um eine unhaltbare und inakzeptable Situation handelt, desto wahrscheinlicher wird es sein, dass Merck mit der Produktion von mehr BCG beginnt und uns Alternativen zur Verfügung stehen“, sagte er.
Finnes stimmte dem zu und sagte, dass ein anderer Hersteller von BCG Live die Knappheit wahrscheinlich lindern und eine Absicherung gegen zukünftige Produktionsprobleme bieten würde.
„Wenn bei einem einzigen Hersteller etwas im Produktionsprozess passiert, das eine Charge verzögert, besteht für alle das Risiko einer Verknappung, weil es niemanden gibt, der die Produktionslücke schließen kann“, sagte sie.
Auch wenn ein Zentrum über einen soliden Medikamentenvorrat verfügt, ist es ratsam, sich auf mögliche Engpässe vorzubereiten, fügte Finnes hinzu.
„Was ich gelernt habe, ist, dass es wichtig ist, vorbereitet zu sein und sicherzustellen, dass Informationen über Medikamentenengpässe an die Leistungserbringer gelangen, damit sie sich dessen bewusst sind“, sagte sie. „Bleiben Sie in Kontakt mit denjenigen, die in Ihrer Einrichtung die Bestellungen aufgeben, und stellen Sie sicher, dass Sie einen alternativen Aktionsplan haben.“
Finnes sagte gegenüber HemOnc Today, dass die Mayo Clinic derzeit reichlich BCG Live auf Lager hat, aber ihr Zentrum hat einen Plan für den Fall, dass es zu einer Verknappung kommt.
„Wir wissen nie, wann es bei uns passiert“, sagte sie. „Wir gehen davon aus, dass, wenn es für alle anderen passiert, wir auch vorbereitet sein müssen.“ – von Drew Amorosi
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zu lesen, „Gibt es praktikable Alternativen zu BCG für die wirksame Behandlung von Blasenkrebs?“
Referenz:
Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.
Für weitere Informationen:
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, ist zu erreichen unter [email protected].
Sam Chang, MD, MBA, ist zu erreichen unter [email protected].
Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, ist zu erreichen unter [email protected].
Seth Lerner, MD, FACS, ist zu erreichen unter [email protected].
Sima P. Porten, MD, MPH, ist zu erreichen unter [email protected].
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, ist zu erreichen unter [email protected].
Auskünfte: Porten berichtet über eine beratende Funktion bei Photocure. Chan, Chang, Finnes, Lerner und Siefker-Radtke geben keine relevanten finanziellen Angaben an.
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