Inzidenz und Demographie

Angiosarkome können in jedem Teil des Körpers entstehen, sind aber in Weichteilen häufiger als in Knochen. Der Altersgipfel der Inzidenz scheint im 7. Lebensjahrzehnt zu liegen, und Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Der Kopf- und Halsbereich ist wahrscheinlich der häufigste Ort der Diagnose, und die häufigste Stelle, an der sich ein strahleninduziertes Angiosarkom entwickelt, ist die Brust. Nach dem Rhabdomyosarkom ist das Angiosarkom wahrscheinlich das zweithäufigste Sarkom, das aus Keimzelltumoren hervorgeht.16

Pathogenese

Die häufigste Ursache des Angiosarkoms scheint die therapeutische Bestrahlung zu sein, die in der Ära, als das thoriumhaltige Kontrastmittel Thorotrast verwendet wurde, eine anerkannte Ursache für hepatische Angiosarkome war.17 Gegenwärtig ist die Brust die häufigste anatomische Stelle, die von strahleninduzierten Angiosarkomen betroffen ist.18

Angiosarkome können nach einer Exposition gegenüber Vinylchlorid entstehen, obwohl sie selbst in einer exponierten Bevölkerung seltene Tumoren bleiben.19 Angiosarkome werden auch nach Lymphödemen jeglicher Ursache, sei es chirurgisch, durch Filarien oder angeboren, beobachtet und als Stewart-Treves-Syndrom definiert.20

Pathologische Merkmale

Angiossarkome des Weichgewebes sind multinoduläre hämorrhagische Massen, oft mit sekundärer zystischer Degeneration und Nekrose. Sie weisen ein breites Spektrum an morphologischen Erscheinungsbildern auf, das von Bereichen mit gut ausgebildeten, anastomosierenden Gefäßen (Abbildung 3a) bis hin zu soliden Platten aus hochgradig epitheloiden oder spindelförmigen Zellen ohne klare Gefäßbildung reicht (Abbildungen 3b und c). In ein und demselben Tumor können mehrere Muster vorhanden sein. Vasoformative Bereiche bestehen aus verzweigten Kanälen, die von atypischen Endothelzellen ausgekleidet sind und intraluminale Knospen und Papillationen bilden. Feste Bereiche ohne Vasoformation bestehen aus hochgradig spindelförmigen und epitheloiden Zellen mit reichlich amphophilem bis leicht eosinophilem Zytoplasma, großen vesikulären Kernen und prominenten Nukleoli. Tumoren, bei denen diese epitheloiden Zellen überwiegen, werden als epitheloide Angiosarkome“ bezeichnet. Aufgrund der morphologischen und immunphänotypischen Ähnlichkeiten werden sie häufig mit Karzinomen verwechselt.21, 22 Bei der überwiegenden Mehrheit der Angiosarkome des Weichgewebes handelt es sich um hochgradige Neoplasmen mit reger mitotischer Aktivität, koagulativer Nekrose und erheblicher Kernatypie. Ausgedehnte Blutungen sind häufig vorhanden und können auf ein Hämatom hindeuten. Zum Nachweis bösartiger Zellen kann eine sorgfältige Probenentnahme erforderlich sein.

Angiosarkome exprimieren die typischen Gefäßmarker: CD34, CD31, Fli1, ERG und gelegentlich Podoplanin (D2-40), einen lymphatischen Marker.23, 24, 25, 26 Angesichts der unterschiedlichen Sensitivität und Spezifität sollte ein Panel von Antikörpern verwendet werden.23, 24, 25 Einige Angiosarkome exprimieren epitheliale Antigene (EMA, Cam5.2 und AE1/3) mit, was bei der Unterscheidung von Karzinomen berücksichtigt werden sollte. Die Immunfärbung für das Kaposi-Sarkom-Herpesvirus ist negativ.

Genetik

Bei der Erstellung von Genexpressionsprofilen zeigen Angiosarkome im Vergleich zu anderen Sarkomtypen eine deutliche Hochregulierung von vaskulär-spezifischen Rezeptor-Tyrosinkinasen, einschließlich TIE1, KDR, TEK und FLT1.27 In einer Untergruppe (10 %) der Tumoren wurden KDR-Mutationen (die für VEGFR2 kodieren) identifiziert, die unabhängig von der Strahlenbelastung mit einer starken KDR-Proteinexpression und der anatomischen Lage der Brust korrelieren.27 Die Hot-Spot-Mutationen waren über die extrazellulären, Transmembran- und Kinasedomänen von KDR verteilt. Die transiente Transfektion der KDR-Mutanten zeigte eine ligandenunabhängige Aktivierung der Kinase, die durch spezifische KDR-Inhibitoren wie Sunitinib und Sorafenib gehemmt wurde.27

Darüber hinaus ist eine hohe MYC-Amplifikation auf 8q24 ein durchgängiges Merkmal von strahleninduzierten und Lymphödem-assoziierten Angiosarkomen.28, 29 FLT4 (kodiert für VEGFR3) Co-Amplifikation auf 5q35 wird in 25% der sekundären Angiosarkome nachgewiesen. Sowohl MYC- als auch FLT4-Genanomalien wurden bisher nicht bei strahlenassoziierten atypischen vaskulären Läsionen festgestellt und können in schwierigen Fällen als aussagekräftiger molekularer oder immunhistochemischer Test dienen (Abbildungen 3d-f).29, 30, 31 Das häufigste Amplifikationsmuster sowohl für MYC als auch für FLT4 liegt in Form von großen, zusammenhängenden, in der Regel einzelnen Regionen vor und nicht in Form einzelner kleiner Signale, die als „homogene Färbungsregionen“ bezeichnet werden (Abbildung 3f). Bei einer kleinen Untergruppe von primären Angiosarkomen (d. h. Brust- und Knochenkrebs) wurde ebenfalls eine Amplifikation des MYC-Gens nachgewiesen.32 Unserer Erfahrung nach wurde bei strahleninduzierten Sarkomen, die keinen Angiosarkom-Phänotyp aufweisen, keine MYC-Amplifikation festgestellt.29

MYC spielt eine entscheidende Rolle bei der Wachstumskontrolle, Differenzierung und Apoptose, und seine abnorme Expression wird mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. In jüngerer Zeit wurde MYC auch eine wichtige Rolle bei der Tumorangiogenese zugeschrieben,33, 34 indem eines seiner direkten Ziele, der miR-17-92-Cluster, hochreguliert wurde. Die vorhergesagten Zielmoleküle des miR-17-92-Clusters sind Thrombospondin-1 (THBS1), das für einen potenten endogenen Inhibitor der Angiogenese kodiert, und der Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF), der für ein mit der extrazellulären Matrix assoziiertes Molekül kodiert, das an der Angiogenese und dem Fortschreiten von Metastasen beteiligt ist.34 In der Tat ist eine signifikante Hochregulierung des miR-17-92-Clusters bei MYC-amplifizierten Angiosarkomen im Vergleich zu Angiosarkomen ohne MYC-Amplifikation und anderen vaskulären Läsionen zu beobachten.32 Die mRNA-Expression von THBS1 und CTGF wurde bei MYC-amplifizierten Angiosarkomen im Vergleich zu anderen Untergruppen signifikant herunterreguliert.32 Somit spielt die MYC-Amplifikation eine entscheidende Rolle für den angiogenen Phänotyp von Angiosarkomenen durch die Hochregulierung des miR-17-92-Clusters, der anschließend Thrombospondin-1 (THBS1), einen potenten endogenen Inhibitor der Angiogenese, herunterreguliert.32

Im Gegensatz zu anderen Sarkomen mit komplexer Genomik weist das Angiosarkom nur sehr wenige Veränderungen in den p53- und PIK3CA/AKT/mTOR-Signalwegen auf. Insbesondere wurden in einer großen Serie von Angiosarkom-Proben, die sowohl primäre als auch sekundäre Fälle umfasste, keine PTEN-Veränderungen festgestellt.35 Darüber hinaus wurden in nur 4 % der Fälle p53-Mutationen nachgewiesen, obwohl P53 in 49 % der Tumore immunhistochemisch überexprimiert wurde. Überraschenderweise korrelierte die Überexpression des P53-Proteins mit einem schlechteren krankheitsfreien Überleben. Eine Überexpression des phosphorylierten ribosomalen Proteins S6-Kinase (p-S6K) und/oder des phosphorylierten eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 4E-Bindungsprotein 1 (4E-BP1) wurde bei 42 % der Patienten festgestellt, was auf eine häufige Aktivierung des PIK3CA/AKT/mTOR-Signalwegs schließen lässt.35 Es wurden keine BRAF- oder NRAS-Hotspot-Mutationen nachgewiesen.

Standortspezifische pathologische und genetische Befunde

Kopf- und Halsangiosarkome stellen die häufigste Untergruppe dar und treten bevorzugt auf der sonnenexponierten Haut der Kopfhaut bei älteren Menschen auf. Ihr morphologisches Erscheinungsbild unterscheidet sich in gewisser Weise von anderen Lokalisationen durch die häufige Assoziation mit einem starken lymphozytären Infiltrat, das den Befund verdecken kann (Abbildung 3g). Die Läsionen bestehen typischerweise aus einer trügerischen, aber stark infiltrierenden Gefäßproliferation, die von relativ einheitlichen Zellen mit wenig Zytoplasma und kleinen, aber hyperchromatischen Kernen ausgekleidet ist. Aufgrund der subtilen zytologischen Merkmale der Malignität und des dichten entzündlichen Infiltrats kann die Diagnose eines Angiosarkoms nur durch wiederholte Kernbiopsien gestellt werden. Bislang wurden keine spezifischen molekularen Anomalien mit dieser klinisch-pathologischen Untergruppe in Verbindung gebracht.

Das primäre Angiosarkom der Brust stellt einen einzigartigen Subtyp dar, der bei jüngeren Frauen (Höhepunkt im 3. und 4. Lebensjahrzehnt) tief im Brustparenchym auftritt. Lebensjahrzehnt, tief im Brustparenchym. Nicht selten sind die Läsionen recht gut differenziert und bestehen aus kleinen bis mittelgroßen Gefäßkanälen, die von abgeflachten und relativ blanden Endothelzellen ausgekleidet sind (Abbildung 3h,i). In einigen Fällen erinnert die Morphologie stark an ein Hämangiom, und eine definitive Unterscheidung ist bei kleinen Kernbiopsien möglicherweise nicht möglich. Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal ist das diffus infiltrierende Wachstumsmuster innerhalb des Brustparenchyms, das bei einer größeren Biopsie/Lumpektomie zum Ausschluss eines gutartigen Gefäßneoplasmas beitragen kann. Das primäre Angiosarkom der Brust ist auch der einzige Subtyp, bei dem die histologische Einstufung (dreistufiges Einstufungsschema auf der Grundlage des Grades der Gefäßbildung und der zytologischen Atypie) nachweislich mit dem Ergebnis korreliert.36, 37 Dieses Konzept wurde jedoch kürzlich von Nascimento et al38 in Frage gestellt, die keine Korrelation zwischen histologischem Grad und Überleben feststellten. Größere Studien, die auch Patienten einschließen, die homogen in einer einzigen Einrichtung behandelt werden, sind erforderlich, um die Rolle der histologischen Einstufung in dieser Untergruppe von Angiosarkomen zu klären. Etwa 10 % der Fälle weisen aktivierende Mutationen im KDR-Gen (das für VEGFR2 kodiert) auf.27

Bestrahlungsinduzierte und Lymphödem-assoziierte Angiosarkome sind Hautläsionen, die entweder im Bestrahlungsfeld (meist bei der Strahlentherapie von Brustkrebs) oder in Bereichen mit chronischem Lymphödem (meist sekundär bei Brustkrebs) auftreten. Die Patienten stellen sich typischerweise mit multiplen, schlecht abgegrenzten hämorrhagischen Plaques oder festen Knötchen auf der Haut vor. Mikroskopisch gesehen betreffen die Läsionen die Dermis und dehnen sich in lokal fortgeschrittenen Fällen auf das darunter liegende Weichgewebe und/oder das restliche Brustparenchym aus. Die Tumoren haben ein infiltratives Wachstum und ein unterschiedliches Maß an vasoformativen Merkmalen. Häufig zeigen die Tumoren ein überwiegend solides Muster, wobei gut ausgebildete Gefäßkanäle eher ein fokaler Befund sind. Die läsionalen Zellen sind rund bis epitheloid, mit unscharfen Zellgrenzen und spärlichem amphophilem Zytoplasma sowie vergrößerten Kernen mit entweder dicht hyperchromatischem oder vesikulärem Chromatin mit prominenten Nukleoli. Die Morphologie des Lymphödem-assoziierten Angiosarkoms (Stewart-Treves-Syndrom) entspricht sehr genau den oben beschriebenen Merkmalen der strahlenassoziierten Erkrankung. Die meisten Angiosarkome (>90%) in dieser Gruppe weisen eine hohe MYC-Amplifikation auf und in etwa 25% eine Koamplifikation von FLT4 (kodierend für VEGFR3), die durch FISH leicht nachgewiesen werden kann.29

Prognostische Faktoren

Angiosarkome des Weichgewebes sind aggressive maligne Erkrankungen mit einer hohen tumorbedingten Sterberate. Mehr als die Hälfte stirbt innerhalb des ersten Jahres.39 Zu den Merkmalen, die mit einem schlechten Ausgang assoziiert sind, gehören ein höheres Alter, eine retroperitoneale Lage, eine große Größe und hohe Ki-67-Werte.39, 40