DISCUSSION

Dies ist die erste Studie, die systematisch den jüngsten Verbrauch verschiedener Antibiotika vor STI-Tests und die Auswirkungen des Antibiotikaverbrauchs auf eine C. trachomatis und N. gonorrhoeae in einem klinischen Umfeld untersucht. Einer von acht Klinikpatienten gab an, in letzter Zeit Antibiotika eingenommen zu haben, wobei es sich nur bei einer Minderheit um die Erstbehandlung von C. trachomatis oder N. gonorrhoeae handelte. Tetrazykline waren die einzigen Wirkstoffe, bei denen ein Zusammenhang mit einer geringeren C. trachomatis-Prävalenz festgestellt wurde. Bei MSM war die Gesamtverwendung von Antibiotika mit einer niedrigeren anorektalen C.-trachomatis-Prävalenz verbunden. Ein früherer Antibiotikagebrauch war nicht mit N. gonorrhoeae assoziiert.

Die beobachtete Rate des jüngsten Antibiotikakonsums (12 %) ist möglicherweise höher als erwartet (5,5 %, basierend auf dem Hintergrund des Antibiotikakonsums in den Niederlanden von 11,4 DDD pro 1.000 Personen pro Tag, unter Berücksichtigung eines typischen Kurses von 5 Tagen mit einer Tagesdosis in jedem Kurs, die der DDD entspricht, abhängig von der Verteilung der Kurse auf die einzelnen Personen) (11, 13). Es ist möglich, dass die Symptome, die einige Patienten dazu veranlassten, die STI-Klinik aufzusuchen, auch zu früheren Besuchen in der Gesundheitsfürsorge (z. B. bei ihrem Hausarzt) geführt haben. Außerdem ist es in einigen Gemeinden weltweit nicht unüblich, aus prophylaktischen Gründen vor Screening-Tests Antibiotika zu verwenden (18). Die Anteile der genannten Antibiotikaklassen entsprachen den aus Überwachungsnetzen gemeldeten Raten, wobei Penicilline am häufigsten verwendet wurden (13). Tetracycline (hauptsächlich Doxycyclin) wurden mit einer niedrigeren C. trachomatis-Prävalenz in Verbindung gebracht, was die in anderen europäischen Ländern gefundene ökologische Korrelation zwischen Tetracyclinen und einer niedrigeren C. trachomatis-Prävalenz bestätigt (11).

Während der Pro-Kopf-Verbrauch von Makroliden ebenfalls signifikant mit einer niedrigeren Chlamydienprävalenz in Europa korrelierte, war das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen Makroliden (insbesondere Azithromycin) und der C. trachomatis-Prävalenz in unserer aktuellen Studie bemerkenswert. Azithromycin wird bei Nicht-C.-trachomatis-Infektionen (z. B. bei RTI) üblicherweise in einer Dosierung von 500 mg täglich über 3 bis 5 Tage verabreicht; bei C.-trachomatis-Infektionen ist die empfohlene Dosis höher, die Dauer jedoch kürzer (eine Dosis von 1.000 mg). Dieser Unterschied in den Schemata erklärt möglicherweise das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen der Einnahme von Azithromycin im Hintergrund und C. trachomatis. Auch bei Doxycyclin und anderen Makroliden gab es Unterschiede in den Behandlungsschemata (z. B. ist die empfohlene Dosis für Sinusitis, die nicht durch C. trachomatis verursacht wird, niedriger als die für C. trachomatis-Infektionen, aber von gleicher Dauer). Obwohl Azithromycin in vielen Ländern die am häufigsten eingesetzte Behandlung für C. trachomatis ist, wird seine Wirksamkeit derzeit heftig diskutiert, und in mehreren Studien wurde ein erheblicher Nachweis von C. trachomatis nach der Behandlung nachgewiesen (19, 20). Während C. trachomatis-DNA bei bis zu 40 % der Patienten nach einer dreiwöchigen Behandlung mit Azithromycin nachweisbar bleiben kann, ist nicht bekannt, ob der Nachweis auf eine „persistierende“ C. trachomatis-Infektion hinweist und ob sich die Nachweisraten zwischen Azithromycin und Doxycyclin unterscheiden (19, 20). Es liegen keine Vergleichsdaten aus anderen Studien vor, da bisher keine wirkstoffspezifischen Assoziationen auf individueller Ebene berichtet wurden (15-17).

Wir konnten frühere australische Beobachtungen einer inversen Assoziation zwischen dem Gesamtantibiotikaverbrauch und der C. trachomatis-Prävalenz nicht bestätigen, außer bei MSM. Dies könnte auf Unterschiede in den Studienpopulationen zurückzuführen sein; bei den Teilnehmern der aktuellen Studie handelt es sich um Personen, die eine STI-Klinik mit höherem Risiko aufsuchen und möglicherweise eher dazu neigen, sich eine neue STI zuzulegen, nachdem sie vor kurzem Antibiotika eingenommen haben, aber vor dem Screening, was die Assoziationen in STI-Klinikpopulationen abschwächt. Allerdings werden in STI-Kliniken Personen mit kürzlicher STI-Exposition in der Regel nicht getestet (die Patienten werden gebeten, nach einer bestimmten Zeitspanne wiederzukommen), so dass ein solcher möglicher Effekt wahrscheinlich minimal ist. Eine wahrscheinlichere Erklärung ist, dass die Diskrepanz durch den geringeren Konsum von Anti-C.-trachomatis-Klassen in den Niederlanden im Vergleich zu Australien erklärt werden kann. MSM in unserer Studie gaben einen höheren Anteil an Tetracyclin-Konsum an als heterosexuelle Männer oder Frauen; die letztere Gruppe meldete einen relativ hohen Anteil an Nitrofurantoin, Trimethoprim oder Fosfomycin (d. h. Wirkstoffe, die nicht als wirksam gegen C. trachomatis gelten). Unseres Wissens ist dies der erste Bericht über den Zusammenhang zwischen dem jüngsten Antibiotikaeinsatz und N. gonorrhoeae. Wir konnten keinen Zusammenhang zwischen dem jüngsten Antibiotikaeinsatz und N. gonorrhoeae feststellen.

Die Implikationen für den Antibiotikaeinsatz sind weitreichend und reichen vom Beitrag zur Antibiotikaresistenz über den Nutzen des Screenings bis hin zu den Auswirkungen auf die Übertragung und die Epidemiologie der Infektion. Die Auswirkungen unserer Ergebnisse auf die klinische Praxis sollten im Hinblick auf überflüssige Tests (bei zufällig behandelten Fällen) oder unerwünschte Auswirkungen nachfolgender Behandlungen (d. h. Wechselwirkungen zwischen Behandlungen oder Induktion behandlungsresistenter N. gonorrhoeae-Isolate) berücksichtigt werden. Bei N. gonorrhoeae ist eine überflüssige Testung wahrscheinlich kein Problem, da Ceftriaxon (Erstlinienbehandlung von N. gonorrhoeae) nur selten eingesetzt wird und seine Auswirkungen auf zufällig behandelte N. gonorrhoeae-Fälle daher wahrscheinlich begrenzt sind. In Bezug auf C. trachomatis könnte man argumentieren, dass Patienten, die vor kurzem behandelt wurden (z. B. mit Azithromycin oder Doxycyclin), nicht erneut auf C. trachomatis untersucht werden sollten, da man davon ausgehen könnte, dass sie geheilt (behandelt) sind oder ihre Infektion erst vor kurzem erworben haben (nach Einnahme von Antibiotika). In beiden Fällen kämen sie für ein Screening nicht in Frage. Die Einnahme von Makroliden (oder Azithromycin) wurde jedoch nicht mit einer geringeren C. trachomatis-Prävalenz in Verbindung gebracht, und bei den Patienten, die Tetrazykline eingenommen hatten, war die C. trachomatis-Prävalenz zwar niedrig (3 %), aber nicht völlig Null. Wie bereits erwähnt, ist noch nicht bekannt, ob die nachgewiesene C.-trachomatis-DNA wirklich auf eine „persistierende“ Infektion in behandelten Fällen hinweist, da es keine Labortests gibt, mit denen dies überprüft werden kann.

Antimikrobielle Resistenz und übermäßiger Einsatz von antimikrobiellen Mitteln gelten als ernsthafte Bedrohung, insbesondere für die Behandlung von N. gonorrhoeae (5). Im Jahr 2011 stellte das Europäische Gonokokken-Überwachungsprogramm (Euro-GASP) fest, dass 7,6 % der Isolate gegen Cefotaxim resistent waren (2,3 % in den Niederlanden) (RIVM, GRAS, 2013). Im Rahmen von Euro-GASP wurden auch erstmals Isolate mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Ceftriaxon festgestellt (21, 22). Penicillin-, Tetrazyklin-, Chinolon- und Fluorchinolon-resistente N. gonorrhoeae-Isolate sind inzwischen weltweit verbreitet.

Von allen Patienten mit diagnostiziertem N. gonorrhoeae in unserer Studie berichteten 13 % über eine kürzlich erfolgte Antibiotikaeinnahme. Eine potenziell induzierte Resistenz gegen die Erstlinienbehandlung von N. gonorrhoeae (Ceftriaxon) scheint (noch) kein wichtiger Faktor bei der derzeitigen klinischen Behandlung von N. gonorrhoeae zu sein. Allerdings scheint N. gonorrhoeae gegen mehrere Klassen von antimikrobiellen Mitteln resistent zu bleiben, selbst wenn die betreffenden antimikrobiellen Mittel abgesetzt werden. Daher kann die Resistenz gegen andere antimikrobielle Mittel immer noch ein Problem darstellen.

Die Prävalenz von N. gonorrhoeae und C. trachomatis war bei Patienten, die Chinolone verwendeten, höher als bei denen, die keine Chinolone verwendeten. Dieses Ergebnis ist aufgrund der relativ niedrigen Zahlen mit Vorsicht zu interpretieren. Es könnte jedoch die Möglichkeit widerspiegeln, dass Symptome im Zusammenhang mit C. trachomatis und N. gonorrhoeae die Patienten dazu veranlasst haben, Chinolone zu verwenden, bevor sie die STI-Klinik für weitere Tests aufsuchen. Andererseits könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass die geringfügig positive Assoziation möglicherweise eine erhöhte Empfindlichkeit aufgrund der Wirkung auf die schützende alternative Mikrobiota widerspiegelt (23). Schließlich sollten in der klinischen Praxis bei Personen, die derzeit Antibiotika einnehmen, mögliche Wechselwirkungen (antagonistische oder synergistische) zwischen Behandlungen stets sorgfältig geprüft werden. Insgesamt scheint die Auswirkung des Hintergrundverbrauchs von Antibiotika auf die klinische Praxis bei STI bisher relativ begrenzt zu sein, obwohl sich dies mit zunehmendem Antibiotikakonsum ändern und in Ländern mit einem höheren Hintergrundverbrauch von Antibiotika anders sein könnte.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens basierten die Informationen über den Antibiotikaverbrauch auf Selbstauskünften, die sowohl mit einer Unter- als auch mit einer Übererfassung behaftet sind. Zweitens konnte bei zwei Dritteln der Konsultationen der spezifische antibiotische Wirkstoff nicht ermittelt werden. Die gemeldeten Indikationen konnten nicht einem bestimmten Wirkstoff zugeordnet werden, da sich die Erstlinientherapien und ihre Anwendung in der Praxis nicht auf einen einzelnen Wirkstoff oder eine Antibiotikaklasse bezogen. Dies schränkte unsere Analysen in gewissem Maße ein, insbesondere durch eine weitgehende Unterschätzung der Prävalenz der Verwendung bestimmter Wirkstoffe in der Gesamtbevölkerung und eine mögliche Abschwächung der beobachteten Assoziationen mit der Prävalenz von STI. Wir haben keinen Grund zu der Annahme, dass eine mögliche Verzerrung der Berichterstattung den Anteil der gemeldeten Wirkstoffe (wie in Abb. 2 dargestellt) beeinflusst haben könnte. Diese Studie ist zwar die bisher einzige, die über spezifische Wirkstoffe des Antibiotika-Hintergrundgebrauchs auf individueller Ebene in einer Klinik berichtet, doch waren die Zahlen für einige Wirkstoffe gering, was die statistischen Analysen zum Nachweis von Zusammenhängen einschränkt. Drittens lagen keine Informationen über die genaue Dosierung, das Anfangsdatum und die Dauer der Einnahme vor. Es gab auch keine Informationen darüber, ob ein Patient derzeit Antibiotika einnimmt oder vor mehr als einer Woche damit aufgehört hat. In der klinischen Praxis wäre es nützlich zu wissen, ob die Behandlung gegenwärtig oder erst seit kurzem stattfindet. Bei der Konzeption künftiger Studien müssen diese Aspekte berücksichtigt werden, beispielsweise durch eine prospektive systematische Bewertung des Antibiotikaverbrauchs durch einen geschulten Interviewer. Sofern verfügbar, würde eine Überprüfung der Verschreibungsunterlagen die durch die Selbstauskünfte verursachten Fehler einschränken. Viertens ist es wahrscheinlich, dass nicht-genitale Infektionen wie anorektale oder oropharyngeale C. trachomatis übersehen wurden und dass N. gonorrhoeae nicht bei allen Personen getestet wurde, was die Assoziationen mit dem Antibiotikaverbrauch möglicherweise abschwächt. Die potenzielle Unterschätzung der Risikoschätzungen ist jedoch wahrscheinlich minimal, da die Beschränkung der Daten auf Personen, die an allen anatomischen Stellen getestet wurden, sehr ähnliche Ergebnisse ergab (d. h. für Frauen lag die OR bei 0,86, für heterosexuelle Männer bei 0,86 und für MSM bei 0,42).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Einnahme von Antibiotika in letzter Zeit weit verbreitet ist; einer von acht Klinikpatienten gab dies an, bevor er auf STI untersucht wurde. Tetrazykline werden mit einer niedrigeren C. trachomatis-Prävalenz in Verbindung gebracht, während ein Zusammenhang zwischen C. trachomatis und Azithromycin nicht erkennbar ist. Einige Patienten, die positiv auf C. trachomatis und N. gonorrhoeae getestet wurden, waren erst kürzlich mit Antibiotika behandelt worden, so dass mögliche Wechselwirkungen mit aktuellen Klinikbehandlungen sorgfältig geprüft werden müssen. Ein Großteil der gemeldeten Antibiotika ist jedoch keine Erstlinienbehandlung gegen C. trachomatis oder N. gonorrhoeae. Der Einfluss des Antibiotikagebrauchs auf die Praxis der STI-Kliniken scheint relativ begrenzt zu sein, obwohl dies in Ländern mit einem höheren Antibiotikakonsum anders sein könnte.