ACETABULAR LABRUM TEARS

Causes

Während der gerissene Meniskus eine häufige Ursache für mechanische Symptome im Knie ist, wurde dem gerissenen acetabularen Labrum bis vor kurzem wenig Aufmerksamkeit als Ursache für mechanische Hüftschmerzen geschenkt. Frühere Studien deuten darauf hin, dass der Riss des Labrums der Hüftpfanne ein häufiger Befund bei der alternden erwachsenen Hüfte ist und als Teil des Degenerationsprozesses auftreten kann.8,13,14 Risse des Labrums der Hüftpfanne wurden auch mit der hinteren Luxation der Hüfte und der Dysplasie der Hüftpfanne in Verbindung gebracht.4,15 Es gab auch mehrere Studien, die Risse des Labrums der Hüftpfanne mit einem Trauma in Verbindung brachten.16-18 In diesen Studien reichten die traumatischen Verletzungen zwar von einem schlecht definierten Vorfall bei einem Verkehrsunfall bis hin zu einer einfachen Verdrehung, doch handelte es sich in den meisten Fällen um relativ leichte Verletzungen durch Laufen, Verdrehen, Ausrutschen und Stürze.

Epidemiologie

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Labrumrisse bei beiden Geschlechtern gleich häufig auftreten. Sie treten außerdem in allen Altersgruppen auf.16,17,19,20

Pathologie

In den letzten 15 Jahren gab es zahlreiche Studien zur Lokalisation und zu den anatomischen Merkmalen von Labrumrissen an der Hüftpfanne, darunter Kadaver-, Arthroskopie- und Magnetresonanztomographie-Studien.15-24 Die meisten deuten darauf hin, dass der Riss am häufigsten im vorderen Teil des Labrums auftritt, insbesondere im anterosuperioren Quadranten, aber auch der hintere Teil kann betroffen sein. Seldes et al8 haben die Risse auf der Grundlage ihrer anatomischen und histologischen Merkmale in Typ 1 und Typ 2 eingeteilt. Bei Typ-1-Rissen löst sich das Labrum von der Gelenkknorpeloberfläche ab. Diese Risse treten in der Regel in der Übergangszone zwischen dem Labrum aus Faserknorpel und dem hyalinen Gelenkknorpel auf. Sie verlaufen senkrecht zur Gelenkfläche und reichen in einigen Fällen bis zum subchondralen Knochen. Typ-2-Risse bestehen aus einer oder mehreren Spaltflächen unterschiedlicher Tiefe innerhalb der Labrumsubstanz. Beide Rissarten sind mit Chondrozytenproliferation und Hyalinisierung des Labrum-Faserknorpels entlang der Defektränder verbunden. In einigen Fällen sind auch myxoide Veränderungen und zystische Räume in der Faserknorpelsubstanz des Labrums zu beobachten. Alle Labrumrisse gehen mit einer erhöhten Mikrovaskularität in der Substanz des Labrums an der Basis des Risses neben der Befestigung des Labrums am Knochen einher. Manchmal wird auch eine Osteophytenbildung innerhalb der Labrumrisse beobachtet.

Lage et al18 haben eine umfassendere morphologische Klassifizierung für Labrumrisse auf der Grundlage der Arthroskopie von 267 Hüften vorgenommen (Tabelle 1).

Klinische Merkmale

Klinische Merkmale von Labrumrissen an der Hüftpfanne wurden in den letzten 15 Jahren umfassend untersucht.15-25 Diese Studien deuten darauf hin, dass Labrumrisse eine Vielzahl von klinischen Erscheinungsbildern aufweisen können, die mit einem breiten Spektrum an klinischen Befunden einhergehen. Es kann eine Traumaanamnese vorliegen oder auch nicht. Liegt ein erinnerter Vorfall vor, kann das Trauma von schwer bis sehr leicht variieren, z. B. bei einer Verdrehung oder einem Sturz. Die Verletzung wird in der Regel durch eine Rotationsbelastung des Hüftgelenks verursacht. Die Schmerzen treten hauptsächlich in der Leiste auf, können aber auch in der Trochanter- und Gesäßregion auftreten. Der Schmerz kann akut auftreten oder schleichend verlaufen. Häufig handelt es sich um einen stechenden Schmerz mit einem Knack- und Schnappgefühl. Es kann auch mit einem Gefühl der Blockierung im Hüftgelenk verbunden sein. Aktivitäten, die eine starke Adduktion des Hüftgelenks in Verbindung mit einer Rotation in beide Richtungen beinhalten, verschlimmern den Schmerz.

Bei der Untersuchung ist der Bewegungsumfang möglicherweise nicht eingeschränkt, aber es können Schmerzen an den Extremitäten auftreten. Es gibt eine Reihe von klinischen Tests, aber im Allgemeinen verursacht die kombinierte Bewegung von Flexion und Rotation Schmerzen in der Leiste. Zu den spezifischen Manövern, die Schmerzen in der Leiste verursachen können, gehören insbesondere:

• Flexion, Adduktion und Innenrotation des Hüftgelenks (mit anterioren superioren Rissen)17,20

• passive Hyperextension, Abduktion und Außenrotation (mit posterioren Rissen)17,20

• akute Flexion der Hüfte mit Außenrotation und vollständiger Abduktion, gefolgt von Extension, Abduktion und Innenrotation (anteriore Risse)19

• Extension, Abduktion und Außenrotation, die in eine gebeugte, adduzierte und innenrotierte Position gebracht werden (posteriore Risse)19

Die oben genannten Manöver können auch Knack- und Blockiergefühle hervorrufen.

Untersuchungen

Seitdem Labrumrisse als Ursache von Hüft- und Leistenschmerzen anerkannt sind, ist das Interesse an der Suche nach einem geeigneten Diagnoseinstrument gestiegen. Zu den Untersuchungen, die als Diagnoseinstrumente bewertet wurden, gehören das Röntgenbild, die Computertomographie, die konventionelle Arthrographie, die MRT, die Magnetresonanz-Arthrographie (MRa) und die Hüftarthroskopie.

Obwohl das Röntgenbild und die Computertomographie Hüftdysplasie, Arthritis und Azetabulumzysten bei Patienten mit Labrumrupturen zeigen können, können sie nicht als verlässliche Instrumente für die Diagnose der Erkrankung selbst angesehen werden.15-17,20,21,24-26 Selbst wenn zusätzlich Arthrogramme angefertigt werden, scheint es keine nennenswerte Verbesserung der Fähigkeit dieser Untersuchungen zu geben, Labrumrisse zu erkennen.26 Sie sind jedoch nützlich, um andere Arten von Hüftpathologien auszuschließen. Die Kernspintomographie (MRT) hat in den letzten zwei Jahrzehnten aufgrund ihres besseren Weichteilkontrasts und ihrer Fähigkeit, das Labrum direkt darzustellen, vielversprechende Ergebnisse bei der Erkennung von Labrumrissen erbracht.26 Zu den MRT-Merkmalen, die auf einen Labrumriss hindeuten können, gehören eine unregelmäßige Labrumform, ein nicht dreieckiges Labrum, ein verdicktes Labrum ohne Labralrezessus, ein Labrum mit erhöhter Signalintensität auf den T1-Bildern und ein Labrum, das sich von der Hüftpfanne gelöst hat. Einige sind der Ansicht, dass die Diagnosesicherheit bei der konventionellen MRT durch die normale Variabilität von Größe und Form des Labrums, durch die gegen den Pfannenrand kollabierte Gelenkkapsel und durch Schwierigkeiten bei der Unterscheidung von Labrumrissen von Pseudorissen, die durch normalen Gelenkknorpel verursacht werden, eingeschränkt ist.23,26 Vergleicht man die MRT-Merkmale mit den arthroskopischen Befunden bei Patienten mit Verdacht auf einen Labrumriss, so wird deutlich, dass die MRT allein kein zuverlässiges Instrument zum Nachweis eines Labrumrisses ist.26,27

MRa nutzt die natürlichen Vorteile, die sich aus dem Gelenkerguss ergeben. Bei der konventionellen MRT ist bekannt, dass intraartikuläre Strukturen und Anomalien in Gelenken mit Erguss besser dargestellt werden.28 Flüssigkeit dehnt die Gelenkkapsel aus, umreißt das Labrum und füllt den Riss auf. Ohne Gelenkerguss können die Signalunterschiede zwischen den intraartikulären Strukturen nicht ausreichen, um normale von abnormalen Befunden zu unterscheiden. Der Erfolg der MRT an der Schulter hat viele Kliniker dazu veranlasst, ihre Eignung für die Untersuchung von Hüftpathologien zu prüfen. Bei dieser Technik wird das Kontrastmittel direkt intraartikulär in das Hüftgelenk verabreicht. Eine Nadel wird unter sterilen Bedingungen und unter Röntgendurchleuchtung in das Hüftgelenk eingeführt. Viele Untersucher verwenden dann eine Kontrastmittelinjektion, um die intraartikuläre Nadelposition zu bestätigen. Anschließend wird eine Gadopentat-Dimeglumin-Lösung injiziert. Die Magnetresonanzbilder werden dann innerhalb von 30 Minuten erstellt.28

Die beste Beschreibung der Merkmale von Labrumläsionen im MRT stammt von Czerny et al.26 in Form einer umfassenden Klassifizierung (Tabelle 2).

Verschiedene Autoren haben die Eignung der MRa als diagnostisches Hilfsmittel für Labralrisse untersucht.20,23,25,26,29,30 Czerny et al.26 berichteten über ihre Ergebnisse bei 57 Hüften von 56 Patienten, bei denen aufgrund des klinischen Verdachts auf eine Labralpathologie eine MRT durchgeführt wurde. Bei 22 dieser Hüften wurde anschließend eine Operation durchgeführt. Bei 20 von ihnen korrelierten die MRT-Befunde genau mit den chirurgischen Befunden. Die anderen 35 Hüften wurden konservativ behandelt (bei 31 zeigte die MRT eine Labralpathologie). Leunig et al.20 bewerteten prospektiv den Wert der MRa bei 23 Patienten und verglichen die Befunde mit denen der Operation. Bei 21 der Patienten deutete die MRT auf eine Labralpathologie hin. Bei 18 Patienten bestätigte sich dies bei der Operation, während bei den anderen drei Patienten keine Anomalien festgestellt wurden. Plotz et al.29 untersuchten ebenfalls die Sensitivität und Spezifität der MRT für eine Labrumpathologie, indem sie MRT-Befunde mit makroskopischen und histologischen Befunden an 20 Leichenhüften verglichen. In 15 Fällen wurde bei der groben histologischen Untersuchung eine Labrumläsion festgestellt. Die MRT bestätigte die histologischen Befunde in neun der 15 Proben (Sensitivität von 60 %). Sie berichteten, dass es keine falsch positiven Befunde gab.

Eine Schwierigkeit beim Vergleich der Ergebnisse vieler dieser Studien besteht darin, dass unterschiedliche Kombinationen von koronalen, sagittalen und axialen Ansichten verwendet wurden. Plotz et al31 schlugen vor, dass die MRa-Bildgebung mit radialen Ebenen eine höhere Sensitivität aufweist als die traditionellen schrägen koronalen und axialen Ansichten. Ein weiteres Problem bei vielen dieser Studien ist die geringe Zahl der verwendeten Fälle. Es sind eindeutig mehr standardisierte Untersuchungen über die Eignung der MRT für die Beurteilung von Labralrissen erforderlich.

Hüftarthroskopie

Die arthroskopische Chirurgie wird in der orthopädischen Praxis aufgrund der Entwicklung minimalinvasiver Diagnose- und Therapieverfahren, insbesondere für Knie und Schulter, zunehmend eingesetzt. Bis vor kurzem wurde der arthroskopischen Behandlung von Hüfterkrankungen nicht die gleiche Aufmerksamkeit geschenkt. Das Konzept der Hüftarthroskopie wurde erstmals 1931 von Burman vorgestellt, tauchte aber erst 1977 in Studien in Nordamerika wieder auf, als Gross über seine Erfahrungen mit der Arthroskopie einer angeborenen Hüftluxation berichtete.32 Die Anpassung der arthroskopischen Ausrüstung und Instrumente für das Hüftgelenk hat seitdem zu einer sicheren Visualisierung und Instrumentierung des Hüftgelenks geführt.

Bei der Hüftarthroskopie werden zwei oder drei Portale verwendet. Zwei sind lateral (anterolateral und posterolateral) und einer ist anterior. Einige Ärzte führen den Eingriff in Seitenlage durch,33 während andere den Patienten in Rückenlage halten.34 Die Portale sind identisch, egal ob die Arthroskopie in Seiten- oder Rückenlage durchgeführt wird. Der Eintrittspunkt für das anterolaterale Portal beginnt an der anterioren superioren Spitze des Trochanter major.35 Zunächst wird eine Spinalnadel unter dem Bildverstärker eingeführt. Die Nadel wird am Oberschenkelhals entlang bis zum Hüftgelenk vorgeschoben. Sobald sich die Nadel im Hüftgelenk befindet, wird Luft in das Gelenk gesaugt, so dass es sich für das Einführen des Endoskops weiter öffnet. Einige Autoren empfehlen eine Dehnung des Gelenks mit 40 ml normaler Kochsalzlösung.35 Der posterolaterale Port befindet sich an der superolateralen Ecke des Trochanter major. Die beiden seitlichen Portalkanülen werden im Allgemeinen parallel zueinander geführt. Bei Verwendung des anterioren Ports ist der Eintrittspunkt die Kreuzung der Vertikalen von der Spina iliaca anterior superior und einer horizontalen Linie, die von der superioren Oberfläche des Trochanter major anterior gezogen wird.

Zur besseren Visualisierung sollten sowohl 30°- als auch 70°-Arthroskope zur Verfügung stehen. Es wurde berichtet, dass das 30°-Arthroskop am besten geeignet ist, um den zentralen Teil des Acetabulums, den Femurkopf und den oberen Teil der Fossa acetabularis zu betrachten, während das 70°-Arthroskop am besten geeignet ist, um die Peripherie des Gelenks, das Labrum acetabularis und den unteren Teil der Fossa acetabularis zu betrachten.34

Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass eine gewisse Distraktion notwendig ist, um die wichtigen intraartikulären Strukturen sichtbar zu machen, aber es scheint große Unterschiede bei der Kraft zu geben, die für eine adäquate arthroskopische Untersuchung erforderlich ist (zwischen 25 und 200 lb).36 Einige haben vorgeschlagen, dass, wenn die Distraktionskräfte unter 50 lb für weniger als zwei Stunden gehalten werden, keine Neuropraxen auftreten, vorausgesetzt, dass ein ausreichend großer Peronealpfosten mit geeigneter Polsterung vorhanden ist.37 Es wird ferner vorgeschlagen, dass die zur Distraktion des Hüftgelenks erforderlichen Kräfte durch die Entspannung des Muskeltonus (durch Sicherstellung einer angemessenen Anästhesie) und durch das Ablassen des ruhenden intraartikulären Unterdrucks durch Punktion der Gelenkkapsel und Injektion von normaler Kochsalzlösung weiter reduziert werden sollten.36

Die Hüftarthroskopie kann sowohl zur Diagnose als auch zur Behandlung eingesetzt werden. Sie ermöglicht eine umfassende Beurteilung der Labralanatomie. Die visuelle Inspektion ist für alle Quadranten des Gelenks möglich. Darüber hinaus können lange Sonden verwendet werden, um subtile oder verdächtige Läsionsbereiche entweder an der Gelenkoberfläche oder am Kapselrand zu beurteilen. Viele Autoren verwenden sie als Hauptwerkzeug insbesondere bei der Diagnose von Labrumrissen.18,21,38,39 Obwohl eine diagnostische Hüftarthroskopie in Fällen angezeigt ist, in denen mit den üblichen Diagnoseinstrumenten keine eindeutige Diagnose gestellt werden kann, kann ihr Einsatz durch mögliche Komplikationen eingeschränkt sein. Diese Komplikationen sind meist das Ergebnis von Traktion und Flüssigkeitsmanagement.37 Eine weitere potenzielle Gefahr ist das Vorhandensein einer empfindlichen neurovaskulären Struktur in der Nähe des Hüftgelenks, insbesondere beim Einführen der arthroskopischen Instrumente. Byrd40 fand 20 Komplikationen (1,3 %) in 1491 Fällen, die von mehreren erfahrenen Chirurgen untersucht wurden und über die in der Literatur berichtet wurde. Die häufigste Komplikation waren Neuropraxen des Pudendusnervs (sechs Fälle), gefolgt von Neuropraxen des Ischiasnervs (vier Fälle). Nur in einem Fall kam es zu einer dauerhaften Schädigung einer Nervenstruktur (durch Riss des N. cutaneus lateralis femoralis). In drei Fällen kam es zu einem Paravasat von intraabdominaler Flüssigkeit. Außerdem fand er einen Fall von Skrotalnekrose, ein gebrochenes Instrument und einen Fall von heterotoper Verknöcherung. In einer kleinen Studie mit 19 Patienten, bei denen aus verschiedenen Gründen eine Hüftarthroskopie durchgeführt wurde, wurden Funke und Munzinger41 mit drei Komplikationen konfrontiert. Dabei handelte es sich um eine dreiwöchige Neuropraxie des N. pudendus, ein Hämatom an den großen Schamlippen und akut auftretende Bauchschmerzen während des Eingriffs (mit Regionalanästhesie) aufgrund von Flüssigkeitsaustritt in das Peritoneum. Die ersten beiden Komplikationen führten sie auf die schlechte Positionierung der Mittelstange und die unzureichende Polsterung des Dammbereichs zurück, während sich die Patienten in der seitlichen Dekubitusposition befanden.

Sampson37 berichtete über 34 Komplikationen bei 530 Hüftarthroskopien. Es gab 20 transiente Nervenverletzungen, von denen 10 peroneal, vier pudendal, vier ischiadisch und bei einem Patienten sowohl ischiadisch als auch femoral waren. Alle Neuropraxen traten in Fällen auf, in denen trotz intermittierender Entlastung der Traktion eine längere Traktionszeit (fünf bis sechs Stunden) bestand. Mit einer Ausnahme klangen alle Neuropraxen innerhalb von drei Tagen ab (bei einer dauerte es eine Woche bis zur Abheilung). Er berichtete über intraabdominale Flüssigkeitsextravasation bei neun Patienten, Instrumentenbruch bei zwei, Femurkopfabschürfungen bei zwei und avaskuläre Nekrosen bei einem. Insgesamt gab er an, dass nur bei drei Patienten (0,5 % der Fälle; zwei schwere Femurkopfabschürfungen und eine avaskuläre Nekrose) signifikante Komplikationen auftraten.

Behandlung

Die konservative Behandlung von Labrumrissen an der Hüftpfanne besteht aus Bettruhe mit oder ohne Zug, gefolgt von einer Periode geschützter Gewichtsbelastung.19,24 Obwohl Fitzgerald19 über gute Ergebnisse bei sieben Patienten mit Labrumrissen berichtete, die vier Wochen lang konservativ mit Krücken behandelt wurden, gibt es keine Studien, die das Langzeitergebnis der konservativen Behandlung untersuchen. Labrumrisse treten in der Regel am nicht vaskulären Gelenkrand auf und heilen daher bei konservativer Behandlung möglicherweise nicht aus.42 Es ist nicht klar, ob ein „nicht geheiltes“ Labrum symptomatisch bleibt oder ob es zu frühen degenerativen Veränderungen im Hüftgelenk führt. Bei vielen Patienten geht der Labrumriss mit einer Hüftdegeneration einher; bei diesen Patienten kann der Riss jedoch auch als Folge der Degeneration entstanden sein.8,14,15,38,39,42

Die arthroskopische Entfernung des gerissenen Teils des Labrums ist eine weitere Möglichkeit der Behandlung.18,19,32,38,39 Mehrere Studien deuten auf ein gutes Ergebnis bei Patienten hin, die arthroskopisch behandelt wurden.18,19,24,32,38,39 Lage et al18 berichteten aus ihrer Erfahrung (37 Patienten mit Labrumrissen), dass eine Teilresektion eines isolierten traumatischen Labrumrisses die Symptome bei bis zu 75 % der Patienten verbessern kann. Farjo et al.39 teilten ihre Patienten mit Labralrissen auf der Grundlage des Vorhandenseins einer spürbaren Arthritis auf dem Röntgenbild in zwei Gruppen ein. Alle Patienten hatten ein arthroskopisches Débridement des Labrumrisses an der Hüftpfanne erhalten. Bei 71 % der Patienten ohne Arthrose waren die Ergebnisse nach einem Jahr gut bis ausgezeichnet. Von den Patienten mit Arthrose hatten 21 % gute bis ausgezeichnete Ergebnisse. Hase et al.24 berichteten in einer kleinen Studie mit acht Patienten über die Ergebnisse des arthroskopischen Debridements von Acetabulumrissen. Alle acht Patienten erfuhren eine sofortige Schmerzlinderung und waren bei der letzten Nachuntersuchung beschwerdefrei (zwischen 1 Jahr, 3 Monaten und 5 Jahren, 8 Monaten). In einer prospektiven Studie zur Bewertung des Ergebnisses der arthroskopischen Débridement-Behandlung von 27 Labrumrissen stellten Byrd und Jones43 eine signifikante Verbesserung der Symptome bei einer Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren fest. Santori und Villar38 untersuchten eine Serie von 76 arthroskopischen Limbektomien bei Labralrissen. Die Nachbeobachtungszeit lag zwischen 24 und 61 Monaten. Sie berichteten, dass 67,3 % der Patienten mit dem Ergebnis ihrer Operation zufrieden waren. O’Leary und seine Mitautoren44 untersuchten 22 Patienten, bei denen eine Hüftarthroskopie wegen Labrumrissen durchgeführt wurde. Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten berichteten sie, dass das arthroskopische Débridement bei 20 der 22 Patienten die mechanischen Symptome beseitigte und die Schmerzen deutlich verringerte. Byrd und Jones45 präsentierten die Ergebnisse einer der wenigen veröffentlichten Studien über das Ergebnis der Hüftarthroskopie bei Sportlern. Bei siebenundzwanzig der Hüftarthroskopien wurde eine Labrumpathologie festgestellt. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 26 Monate. Die besten Ergebnisse wurden bei Patienten mit impingierenden Osteophyten, losen Körpern und gerissenem Ligamentum teres erzielt. Sowohl bei chondraler als auch bei labraler Pathologie wurden geringere, aber beachtliche Ergebnisse beobachtet. Insgesamt hatten jüngere Patienten, die einen traumatischen Ursprung haben, ein besseres Ergebnis. Interessant ist auch, dass bei mehr als zwei Dritteln der Patienten innerhalb des ersten Monats eine Besserung eintrat, wobei das Ergebnis nach dem dritten Monat auf einem Plateau lag.

Bei der Überprüfung der Studien über das Ergebnis der Hüftarthroskopie bei Labrumrissen müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden. Erstens kennen wir den natürlichen Verlauf des Labrumrisses noch immer nicht vollständig. Einige können heilen oder zumindest symptomatisch ruhig werden, ohne sekundäre degradative Folgen zu entwickeln. Es wurde vermutet, dass ein anastomisches Gefäßnetz die äußerste Schicht des Labrums auf der Kapseloberfläche nur bis zu einer Tiefe von 0,5 mm durchdringt, so dass der größte Teil des Labrums avaskulär ist.42 Dieses Fehlen einer nennenswerten Vaskularität kann die intrinsische Heilung des Labrums nach einer Verletzung verhindern. Weitere Untersuchungen zum natürlichen Verlauf von Labrumrissen sind erforderlich, und eine randomisierte kontrollierte Studie, in der eine konservative Behandlung mit einem arthroskopischen Débridement verglichen wird, wäre nützlich.

Der zweite zu berücksichtigende Faktor ist die Art und Weise, wie das Ergebnis der Hüftarthroskopie bewertet wird. Einige haben den Harris-Hüftscore verwendet,38,43,45 und andere haben keine der anerkannten Ergebnisbewertungen verwendet.24,39,44 Der Harris-Hüftscore ist ein unvollkommenes Instrument zur Bewertung des Ergebnisses der Hüftarthroskopie, da er für die Bewertung der Hüftarthroplastik entwickelt wurde. Daher werden standardisierte Ergebnismessungen benötigt, die speziell für Hüftarthroskopien entwickelt wurden und zu deren Verwendung künftige Forscher ermutigt werden sollten.

Drittens mangelt es an Langzeitdaten. Die längste Nachbeobachtungszeit scheint fünf Jahre zu betragen,45 aber die meisten Studien haben viel kürzere Nachbeobachtungszeiten.24,38,39,43,44 Es müssen weitere Studien mit Langzeitnachbeobachtungen durchgeführt werden.