Seit fünf Jahren arbeitet der Assistenzprofessor für integrative Physiologie an der CU Boulder daran, ein Protein namens AKT besser zu verstehen, das im Gehirngewebe allgegenwärtig ist und dazu beiträgt, dass sich das Gehirn an neue Erfahrungen anpassen und neue Erinnerungen speichern kann.

Bislang wussten Wissenschaftler nur wenig darüber, was es im Gehirn tut.

Aber in einer neuen Arbeit, die von den National Institutes of Health finanziert wurde, zeigen Hoeffer und seine Koautoren zum ersten Mal, dass es drei verschiedene AKT-Varianten gibt, die in verschiedenen Arten von Gehirnzellen vorkommen und die Gesundheit des Gehirns auf sehr unterschiedliche Weise beeinflussen.

Die Entdeckung könnte zu neuen, gezielteren Behandlungen für alles führen, vom Glioblastom – dem Hirntumor, an dem Senator John McCain leidet – bis hin zur Alzheimer-Krankheit und Schizophrenie.

„AKT ist ein zentrales Protein, das bei einer Vielzahl von neurologischen Krankheiten eine Rolle spielt, über das wir jedoch erstaunlich wenig wissen“, so Hoeffer. „Unsere Arbeit ist die erste, die umfassend untersucht, was seine verschiedenen Formen im Gehirn tun und wo.“

In den 1970er Jahren entdeckt und am besten als „Onkogen“ bekannt (ein Protein, das, wenn es mutiert ist, Krebs fördern kann), wurde AKT in jüngerer Zeit als Schlüsselakteur bei der Förderung der „synaptischen Plastizität“ identifiziert, der Fähigkeit des Gehirns, zelluläre Verbindungen als Reaktion auf Erfahrungen zu stärken.

„Angenommen, Sie sehen einen Weißen Hai und haben Angst, und Ihr Gehirn will sich an das Geschehen erinnern. Sie müssen neue Proteine bilden, um diese Erinnerung zu kodieren“, sagte er. AKT ist eines der ersten Proteine, die online gehen, ein zentraler Schalter, der die Gedächtnisfabrik einschaltet.

Aber nicht alle AKTs sind gleich.

Für die Studie schaltete Hoeffers Team die drei verschiedenen Isoformen oder Varianten von AKT bei Mäusen aus und beobachtete ihre Gehirnaktivität.

Sie machten eine Reihe wichtiger Entdeckungen:

AKT2 kommt ausschließlich in Astroglia vor, den unterstützenden, sternförmigen Zellen im Gehirn und Rückenmark, die häufig bei Hirntumoren und Hirnverletzungen betroffen sind.

„Das ist ein wirklich wichtiger Befund“, sagte Koautor Josien Levenga, der als Postdoktorand an der CU Boulder an dem Projekt arbeitete. „Wenn man ein Medikament entwickeln könnte, das nur auf AKT2 abzielt, ohne die anderen Formen zu beeinträchtigen, könnte es bei der Behandlung bestimmter Probleme mit weniger Nebenwirkungen wirksamer sein.“

Die Forscher fanden auch heraus, dass AKT1 in Neuronen allgegenwärtig ist und die wichtigste Form zu sein scheint, wenn es darum geht, die Stärkung von Synapsen als Reaktion auf Erfahrungen zu fördern, auch bekannt als Gedächtnisbildung. (Diese Erkenntnis deckt sich mit früheren Forschungsergebnissen, die zeigen, dass Mutationen in AKT1 das Risiko für Schizophrenie und andere Hirnstörungen erhöhen, die mit einem Fehler in der Art und Weise zusammenhängen, wie ein Patient Erfahrungen wahrnimmt oder sich an sie erinnert.)

AKT3 scheint eine Schlüsselrolle beim Gehirnwachstum zu spielen, denn Mäuse, deren AKT3-Gen ausgeschaltet ist, weisen eine geringere Gehirngröße auf.

„Bisher ging man davon aus, dass sie alle im Grunde dasselbe in denselben Zellen auf dieselbe Weise tun. Jetzt wissen wir es besser“, so Hoeffer.

Er merkt an, dass Pan-AKT-Inhibitoren bereits für die Krebsbehandlung entwickelt wurden, aber er stellt sich vor, dass eines Tages Medikamente entwickelt werden könnten, die auf spezifischere Versionen des Proteins abzielen (AKT1-Verstärker für Alzheimer und Schizophrenie, AKT2-Inhibitoren für Krebs) und die anderen Formen unberührt lassen, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

Weitere Tierversuche sind im Gange, um herauszufinden, was mit dem Verhalten passiert, wenn verschiedene Formen des Proteins aus dem Gleichgewicht geraten.

„Isoform-spezifische Behandlungen sind sehr vielversprechend für die Entwicklung gezielter Therapien zur Behandlung neurologischer Krankheiten mit viel größerer Wirksamkeit und Genauigkeit als solche, die einen Einheitsansatz verwenden“, so die Autoren. „Diese Studie ist ein wichtiger Schritt in diese Richtung.“